Лечение коронавируса: препараты, протоколы, исследования

— Мы знаем, что сейчас нет подтвержденных лекарств от коронавируса COVID-19. Тогда с чем борются медики? Какие препараты они дают?

— В настоящее время зарегистрированных лекарств с доказанной эффективностью против заболевания COVID-19, вызываемого вирусом SARS-CoV-2, нет. Врачи вынуждены работать с временными протоколами лечения в крайне тяжелых условиях повышенной нагрузки и неопределенности, с риском для жизни. Я слежу за обновлениями — подробные инструкции постоянно обновляет ВОЗ, а также CDC (Центр по контролю и профилактике заболеваний) в США. В моем распоряжении оказался текущий протокол лечения от 17 марта одной из лучших клиник в мире — Massachusetts General Hospital, в котором представлен практически весь арсенал препаратов на данный момент. Важно понимать, что «чудо-таблеток» нет и завтра не будет.

Врачи уже дают пациентам препарат хлорохин/гидроксихлорохин, который FDA одобрила более 70 лет назад, он используется при малярии и ревматоидном артрите и не одобрен по показаниям для COVID-19. Основание для его использования — китайский опыт и небольшое клиническое исследование с 36 пациентами, проведенное во Франции и предварительно опубликованное во вторник, 17 марта. По данным этого исследования, у пациентов отмечалось снижение вирусной нагрузки. Эффект усиливался при использовании препарата в комбинации с антибиотиком азитромицином.

О необходимости его применения заявил президент США Дональд Трамп 20 и 21 марта в своем микроблоге. Важно понимать, что такая «реклама» от президента совершенно неуместна и потенциально крайне вредна: поскольку препарат небезопасен, его нельзя использовать в профилактических целях и у него множество доказанных взаимодействий с другими лекарствами. Препарат можно использовать только по назначению врача с учетом персональной клинической картины пациента. Но в связи с выступлением президента препарат уже начинает пропадать из аптек, по некоторым данным, запросы на лекарство от клиник США в течение первых двух недель марта выросли в десятки раз, а «Большая фарма» резко увеличивает объем его производства. В частности, компания Mylan планирует увеличить объемы до 50 миллионов таблеток. Другие компании пообещали предоставить огромные объемы препарата даром, включая Novartis — 130 миллионов таблеток, Teva — 16 и Bayer — 3.

Другой уже фактически используемый в США препарат, но по-прежнему не одобренный и без доказанной эффективности — remdesivir от компании Gilead. Изначально он разрабатывался против лихорадки эболы. Фармкомпании раньше не удавалось одобрить этот препарат, потому что вспышки эпидемий были неустойчивы и достаточно быстро затухали. Но в эпоху пандемии, вероятно, его быстро одобрят, если он покажет эффективность. Сейчас одновременно ведутся пять клинических исследований по нему. Пока есть только подтверждение общей безопасности remdesivir и доклинические подтверждения его эффективности против MERS — предыдущего известного коронавируса. Но препарат уже активно используется врачами по протоколу compassionate use (применение из гуманных соображений), по которому обычно прописывают экспериментальные лекарства терминально больным. 22 марта компания объявила, что приостанавливает доступ к препарату по этому протоколу после предоставления его сотням пациентов в США, Европе и Японии «в связи со спросом в последние дни, который не соответствует целям протокола».

Если пациенту по той или иной причине невозможно дать remdesivir, то предполагается применение препарата Kaletra от AbbVie — это комбинация активных веществ против ВИЧ (лопинавира и ритонавира). При этом в случае ВИЧ-положительных пациентов требуется учитывать их обычную схему. К сожалению, в среду 18 марта в журнале The New England Journal of Medicine были опубликованы негативные результаты клинического исследования препарата на 199 пациентах. Хотя данные пока не показывают статистически значимого эффекта, вероятно, будут проводиться дополнительные клинисследования.

В случае проявления синдрома высвобождения цитокинов (мощной воспалительной реакции) активно используется препарат Actemra (тоцилизумаб) от компании Roche/Genentech, который обычно применяется для лечения ревматоидного артрита. Восемнадцатого марта объявили, что по этому препарату только запускаются клинические исследований третьей фазы, чтобы подтвердить эффективность применительно к пневмонии при COVID-19.

В российских временных клинических рекомендациях Минздрава не предполагается использование ни хлорохина, ни remdesivir, ни Actemra. Тяжелым пациентам дают интерферон, который в Массачусеттском госпитале дают только в тяжелых случаях при ухудшении и только на фоне противовирусной терапии. Этот препарат, согласно самим рекомендациям Минздрава, «может вызывать тяжелые побочные эффекты (прежде всего анемию и тромбоцитопению)». Также пациентам дают рибавирин, устаревший препарат, который применяется для терапии гепитата С. Но ожидается, что рекомендации будут обновляться каждые 2-3 недели (последняя версия от 3 марта), и, возможно, гидроксихлорохин будет включен в следующей версии.

— Какие разработки сейчас есть и какие дискуссии ведутся в научном сообществе? Сколько может занять времени разработка новых препаратов?

— Важно отметить немыслимое еще недавно единение общества, политиков, регуляторов, разработчиков в борьбе с новым вирусом. Также есть тренд на решение проблем с активным вовлечением частных фармкомпаний, сетей клиник и лабораторий — так было далеко не всегда, а только с начала 2010-х в связи с борьбой с лихорадкой эболой. В США 6 марта был подписан указ о выделении 8,3 миллиарда долларов на обеспечение готовности и реагирования в связи с распространением вируса, из которых более 3 миллиардов выделили на исследования и разработки вакцин, препаратов и средств диагностики. В такой ситуации темп разработок действительно впечатляет.

С другой стороны, могут быть сформированы неверные ожидания, что наука может предоставить «чудо-лекарства» по запросу — это не так. Именно поэтому необходимо финансировать фундаментальную науку и дорого оплачивать инновационные препараты не в дни кризиса, а на постоянной основе.

Первый шаг в борьбе с вирусом — организация массового и качественного тестирования для мониторинга ситуации, поскольку большое количество незадокументированных случаев приводит к стремительному разрастанию эпидемии. К сожалению, информации про тесты, которые использовались в России до сих пор, от новосибирского ГНЦ «Вектор», крайне мало. Роспотребнадзор не отвечает на запросы и не предоставляет какой-либо технической информации. Из открытых обзоров известно, что тесты требуют проведения работ в лабораториях 3-го уровня биозащиты (BSL-3) и не являются комплектными, то есть собираются из разных элементов, включая сторонних производителей. Соответственно, решение сложно масштабируемо, велики риски контаминации биообразцов. На сайте Сергея Собянина в пятницу было объявлено об открытии в тестовом режиме дополнительных 9 лабораторий в Москве до конца марта и скором привлечении частных лабораторий с полным возмещением расходов на работы и тест-системы, что звучит очень разумно и многообещающе.

В субботу компания Cepheid объявила об одобрении FDA ее теста для COVID-19 — это первый одобренный тест в формате картриджа для предустановленного оборудования GeneXpert, которое доступно по всему миру — всего установок более 23 000. Все этапы молекулярного анализа от Cepheid реализуются в цельном картридже, а результат представляется в течение 45 минут, в отличие от текущих систем, где счет идет на дни. Данное решение позволяет проводить массовое тестирование вне лабораторий.

Я пообщался с Марией Кашириной, главой Cepheid по России. Она сообщила, что практически во всех туберкулезных центрах России сегодня уже установлены системы GeneXpert, совокупно их около трехсот. В том числе и в удаленных регионах: Якутии, Анадыре, Чукотке и других. В США продукт одобрили по ускоренной процедуре экстренного разрешения на применение (Emergency Use Authorisation), это правило появилось в 2013 году в связи со вспышкой лихорадки эболы. Аналогичной процедуры в России не предусмотрено, но сейчас в короткие сроки целый ряд государственных и частных лабораторий могут получить разрешение на проведение тестов. Возможно, картридж Cepheid получится провести в рамках такой процедуры.

Впрочем, все эти тесты работают по принципу ПЦР (полимеразной цепной реакции), который при должной чувствительности позволяет обнаружить наличие РНК вируса у тестируемого. В ближайшем будущем будут актуальны тесты, которые проверяют наличие антител на SARS-CoV-2, то есть наличие иммунитета у тестируемого, чтобы постепенно возвращать людей с иммунитетом к активной экономической деятельности.

Также быстрее всего можно осуществить репозиционирование уже известных лекарств для использования их против заболевания COVID-19 или его осложнений. Такими препаратами как раз и являются гидроксихлорохин и препараты против ВИЧ (Калетра и другие). Впрочем, remdesivir от Gilead также можно относительно быстро продвинуть, поскольку его безопасность уже подтверждена в рамках клинических исследований по показанию против лихорадки эболы.

В разработке есть и ряд прорывных лекарств. Несколько компаний-разработчиков (Regeneron, Eli Lilly/AbCelera) изучают антитела, которые выработали иммунные системы в людях, переживших заболевание, и которые, по-видимому, помогли справиться с вирусом. Другие (Alnylam/Vir) изучают генетический материал вируса (РНК) и ищут фрагменты РНК, которые являются критически необходимыми для жизненного цикла всего семейства коронавирусов и, предположительно, не могут мутировать. Если блокировать эти фрагменты, можно предотвратить распространение всех видов коронавирусов. В любом случае большинство разработок находится на ранних фазах и вряд ли будет доведено до рынка в течение этого года.

Окончательное системное решение будет обеспечено вакцинами. 20 марта ВОЗ опубликовала список из более чем 40 вакцин в разработке, включая двух кандидатов уже в клинических исследованиях — от компаний Moderna (США) и CanSino Biologics (Китай). Разработок действительно много, но до одобрения вакцины по-прежнему еще очень далеко. В обычном сценарии разработка вакцины требует порядка десяти лет. В сегодняшних реалиях такие разработки будут вестись в исключительном порядке. Однако в интервью редактору журнала американской медицинской ассоциации глава Национального института аллергии и инфекционных заболеваний США Энтони Фаучи ответственно заявил, что в самом оптимистичном сценарии в течение года или полутора лет мы сможем только доказать (или опровергнуть) эффективность той или иной вакцины. При этом остается риск, что вакцину будет просто невозможно разработать — поскольку стимулирование иммунной системы может привести к худшим последствиям, чем использование противовирусных препаратов.

Вообще многое можно предположить на примере разработки препаратов и вакцин против лихорадки эболы. Разработок тогда было тоже несколько десятков. В итоге одобрена только одна вакцина от Merck в декабре прошлого года. Клинические исследования по ней завершились еще в 2016 году, а впервые ее синтезировали ученые из Агентства здравоохранения Канады еще в 2003. Также надо помнить, что вакцины против предыдущих патогенных коронавирусов SARS и MERS нет до сих пор, хотя соответствующие разработки тоже велись.

— А как работают эти потенциальные лекарства от коронавируса? Как устроена их механика?

— Механика этих препаратов достаточно понятная, здесь нет никакой «мистики», только обычная химия и физика. Хлорохин (и производный от него более безопасный гидроксихлорохин) предотвращает вход многих вирусов в клетки. Оболочечные вирусы, в том числе коронавирус, проникают в клетки с помощью слияния вирусной и клеточной мембран и формирования «пузырьков» (эндосом) внутри клетки с содержимым из внеклеточных объектов, в данном случае вирусов. По мере продвижения таких «пузырьков» внутри клетки они «раскрываются» из-за разного уровня кислотности содержимого эндосом и внутриклеточных жидкостей. Хлорохин меняет уровень кислотности внутри эндосом и затрудняет такое слияние мембран и высвобождение вирусного содержимого эндосом.

Другой очевидный вопрос, как препарат remdesivir, разработанный против лихорадки эболы, вдруг начнет действовать против коронавируса. На самом деле remdesivir не борется с вирусом непосредственно. Мне понравились аналогии в западных изданиях — там сравнивали действие препарата с блокировкой копировальной машины. Молекула remdesivir похожа на аденозин, одну из четырех букв в коде РНК, и при копировании вируса эта молекула вставляется вместо аденозина. Но молекула так устроена, что после нее уже не получается дальше формировать цепочку РНК, и вирус лишается возможности собрать свой геном целиком. Таким образом, копировальная машина вируса ломается, и патоген вычищается из организма. Впрочем, важно понимать, что этот препарат поможет только в начале течения заболевания.

— В Китае применялась комбинация лопинавира и ритонавира вместе с интерфероном и вроде бы была активна в отношении нового коронавируса. Даже в американские гайдлайны по COVID-19 входят аналоги. Это все потому, что их использовали при лечении прошлых эпидемий коронавируса?

— Да, действительно были проведены лабораторные исследования, которые показали, что lopinavir ингибирует вирусы SARS и MERS, но механизм действия обнаружен не был. К препаратам с недоказанным механизмом действия все регуляторы относятся крайне настороженно. Последние данные клинических исследований показывают неутешительные результаты, поэтому, предположительно, постепенно такое off-label использование, то есть применение не по показанию, будет снижаться.

— Была еще история с Арбидолом, когда китайцы предлагали его использовать. Но почему вдруг Арбидол? Разве у него есть доказанная эффективность? И зачем они покупают действующее вещество препарата — умифеновир?

— Китайцы не просто покупают дженерик умифеновир, а производят его под брендом «Арбидол» и очень гордятся, что используют технологии СССР, судя по моему общению с руководством публичной компании CSPC Pharmaceutical Group, одной из двух компаний, которые производят умифеновир в Китае. Препарат известен с 1970-х годов, но только в последние годы был представлен механизм его действия — снижение функциональности гемогглютинина, одного из главных белков вируса гриппа (исследование проводилось в независимой американской лаборатории при университете Scripps в Сан-Диего и было опубликовано в 2016 году) и усложнение слияния оболочки вируса с мембраной клеток подобно хлорохину (обзор соответствующей литературы можно посмотреть здесь). В любом случае, чтобы доказать эффективность арбидола против коронавируса, потребуется несколько лет и существенные рискованные инвестиции, которые, предположительно, никто не готов осуществлять.

— Про коронавирусы мы знаем давно, но с нынешней вариацией столкнулись впервые. Как вообще искать и подбирать препараты для лечения новых заболеваний?

— Для начала требуется многие годы заниматься достаточно отвлеченными фундаментальными научными вопросами вирусологии. Группы ученых могут много лет или даже десятилетия изучать семейство вирусов, включая те, которые сегодня не угрожают людям; разбираться в физико-химических свойствах каждого белка, РНК-последовательностей генома вируса (представлен ниже) и так далее. Все эти действия требуют достаточно большого финансирования и не предполагают разработку лекарств в качестве результата. Предсказать, какой именно следующий патоген вызовет пандемию, абсолютно нереалистично, поэтому нет возможности «оптимизировать» инвестиции привычным путем — выбрать только те исследования, которые будут гарантированно полезны и приведут к «чудо-таблетке». В данном случае необходимо полагаться на мнения ученых, которые понимают, что является наиболее неисследованным или парадоксальным в объекте их изучения.

В момент выявления нового патогена у ученых в итоге будут готовые систематизированные знания и инструменты для сравнения и изучения нового вируса, соответственно, степень «боеготовности» и скорость реагирования фармацевтической отрасли существенно вырастают. Далее необходимо постоянное, а не спонтанное финансирование разработок в секторе Life Sciences и фармбизнесе, чтобы новые механизмы действия против опасных бактерий и вирусов появлялись чаще, чем раз в десятилетие.

К сожалению, до сегодняшнего момента исследования в области вакцин, антибиотиков и противовирусных препаратов уступали приоритет разработкам препаратов против онкологии, хронических заболеваний и так далее. Это связано с тем, что государства и страховые компании платят за антибиотики совсем невысокие цены, а ведь они спасают жизни людей. В отличие от некоторых хронических заболеваний, только малая часть населения сталкивается в своей жизни с тяжелыми инфекциями, а пациенты принимают препарат в течение короткого срока и больше им не пользуются. При этом стоят такие лекарства совсем немного, и в связи с этим инвестиции в антибиотики давно приостановились. С 1980-х годов так и не были выведены на рынок препараты с новыми механизмами действия. Будем надеяться, что в этот раз государственное финансирование разработок не улетучится, как только степень чрезвычайности ситуации понизится.

— А как разработка препаратов от коронавируса сыграет в конкуренции фармкомпаний? Может кто-то сорвать большой куш, например, производители ингибитора протеазы?

— Пока данные по ингибиторам протеазы скорее неубедительные. Но если бы они доказанно работали, то, конечно, разработчики смогли бы во время пандемии реализовать достаточный объем препаратов, чтобы показать отличные финансовые результаты для своих инвесторов. С другой стороны, никто не знает параметров пандемии — насколько еще вырастет количество инфицированных и как долго это продлится. Хотя сегодня такой сценарий кажется малореалистичным, но с некоторой вероятностью может произойти спад заболеваемости и отсутствие спроса на препарат. Так что вкладываться в разработку придется, а вот препарат может не сработать или рынок исчезнуть в течение срока разработки. Именно поэтому такие разработки крайне затратны и рискованны для фармкомпаний.