В середине 1980-х ученые идентифицировали вирус иммунодефицита человека и сразу же стали искать лекарство. История антиретровирусной терапии началась в 1987 году, когда для лечения ВИЧ-инфекции стали использовать препарат зидовудин. Но его эффективность была невысокой, а побочные эффекты слишком сильными. Первая высокоэффективная терапия появилась только через десять лет — в 1996 году. Эта комбинация из нескольких лекарств блокирует размножение попавшего в организм вируса сразу на нескольких этапах его цикла. С тех пор ВИЧ-инфекция — не смертельное, а хроническое заболевание, которое можно контролировать при должном лечении.
Антиретровирусные препараты (АРВ) подавляют размножение ВИЧ, но неспособны полностью удалить вирус из организма, именно поэтому их нужно принимать постоянно в течение всей жизни. Как только концентрация препарата в крови падает ниже порогового значения, вирус снова начинает размножаться. Это особенно опасно, ведь если вирус размножается в присутствии небольшого количества лекарства, то он вырабатывает устойчивость к этому препарату.
Любые лекарства, включая АРВ, разрушаются в печени и выводятся почками, поэтому для поддержания концентрации препарата в крови на нужном уровне очень важно принимать терапию в соответствии с назначенной схемой, не пропуская приемы и не «опаздывая» по времени.
Пить таблетки на протяжении всей жизни с точностью до минут — не самая простая задача. Этому мешают и банальная забывчивость, и разные случайные обстоятельства. А чем чаще человек нарушает время приема терапии, тем выше риск развития у вируса устойчивости. Именно поэтому врачи стараются назначать схемы с приемом лекарств один раз в день и с минимальным числом таблеток — чем реже и меньше нужно принимать лекарств, тем проще соблюдать режим. Правильное соблюдение режима приема терапии называют высокой приверженностью лечению.
Сейчас лучшими схемами считаются те, при которых пациенту нужно принимать одну таблетку один раз в день, да еще и независимо от приема пищи. Но настоящим прорывом в АРВТ станет разработка схем, при которых лекарство достаточно будет принимать всего один или несколько раз в месяц, — пролонгированных схем терапии. Хотя в настоящее время неизвестно, как поведут себя пролонгированные режимы в рутинной практике. Будет ли к ним сохраняться высокая приверженность — как это показывают исследования?
Есть два принципиально разных подхода к разработке таких схем. Во-первых, можно создавать специальные «депо» препарата в организме, откуда он будет постепенно выделяться в кровь. Во-вторых — искать новые молекулы, которые прочнее связываются с вирусными белками, медленнее разрушаются в печени и почках и дольше остаются в организме. И, конечно, можно сочетать оба этих способа.
Первый подход — создание пролонгированных лекарственных форм — давно используется в медицине. Достаточно вспомнить «никотиновые пластыри», которые называются «трансдермальными терапевтическими системами» и способны на протяжении многих часов постепенно выделять никотин, всасывающийся через кожу. Подобные пластыри есть и для лечения стенокардии, а также с обезболивающим действием или с противозачаточным эффектом. Этот способ введения лекарства — один из самых удобных. Но есть проблема: далеко не каждое лекарственное вещество может всасываться через кожу.
Для «упрямых» препаратов, не желающих проникать таким образом, придумали специальные пролонгированные таблетки и капсулы, которые принимают, как обычно, через рот. К названию таких препаратов часто добавляют слова «ретард», «лонг» или «пролонг». Они могут очень сильно различаться по строению и технологии производства, но смысл у всех один. Обычная таблетка распадается в желудке за пятнадцать минут, и все содержащееся в ней лекарство довольно быстро всасывается в кровь. Пролонгированная же растворяется постепенно, отдавая лекарство небольшими порциями на протяжении многих часов.
Основной недостаток таких таблеток — срок их действия ограничено временем нахождения таблетки в кишечнике и не превышает 12—24 часов. В случае же диареи таблетка может покинуть организм гораздо быстрее, а значит, уменьшится концентрация лекарства в крови, что может быть опасно. Для антиретровирусных препаратов создание таблеток или капсул с замедленным высвобождением лекарственного вещества не очень перспективно — современные схемы уже позволяют принимать терапию один раз в день. То есть удобство применения терапии такие таблетки не повысят.
Если нужно добиться продления эффекта препарата на дни и недели, а лекарство всасываться через кожу упорно не хочет, приходится прибегать к парентеральным пролонгированным формам. Можно зашить под кожу специальную стерильную таблетку, которая будет медленно растворяться и выделять лекарственное вещество: на коже делается небольшой разрез, в него вводят таблетку и зашивают рану.
Помимо таблеток, под кожу можно вводить специальные полимерные импланты, содержащие нужное лекарство. Преимущество имплантов — они могут выделять лекарственное вещество очень долго, до нескольких лет. Чаще всего такие импланты используют для гормональной контрацепции. Так как гормоны действуют в очень маленьких дозах, даже в небольшой по размерам имплант можно сразу поместить запас препарата на несколько лет. Например, противозачаточный препарат Имплантон, который вводится под кожу, продолжает действовать три года. Если действие препарата нужно прекратить — достаточно просто извлечь имплант.
Более простой вариант — ввести в мышцу взвесь маленьких крупинок лекарства в подходящем растворителе. Выглядит это как обычный укол, при этом крупинки лекарства задерживаются в мышце, медленно растворяются и попадают в кровь. Такие способы введения лекарства особенно удобны в случаях, когда пациент может часто пропускать прием препарата, или забывать, принял ли он лекарство. Например, в случае лечения психических заболеваний. Но есть и недостатки: вводить такой препарат должен медицинский работник, а в случае непереносимости или выраженных побочных эффектов лекарство очень трудно быстро удалить из организма.
Что уже доступно на рынке?
Многие фармацевтические компании проводят исследования пролонгированных АРВ-препаратов, но разработка одного такого препарата сама по себе очень большой пользы не принесет — ведь для лечения ВИЧ-инфекции необходимо сочетание нескольких препаратов, то есть нужна комбинированная пролонгированная схема.
Такую схему, разработанную ViiV Healthcare совместно с Janssen, одобрили в марте 2020 года в Канаде — первый пролонгированный комбинированный АРВ-препарат Cabenuva. Схема показала высокую эффективность и безопасность в клинических исследованиях LATTE-2, FLAIR, ATLAS с участием более тысячи пациентов. В состав Cabenuva входят каботегравир и рилпивирин, то есть это двухкомпонентная схема. Препарат вводят один раз в месяц внутримышечно.
Перед началом применения Cabenuva пациент не менее месяца принимает каботегравир в таблетках (называется Vocabria) в комбинации с Эдюрантом — таблетками рилпивирина. Это необходимо, чтобы проверить переносимость такой схемы у конкретного пациента и оценить побочные эффекты. Если схема переносится хорошо, пациенту вводят первую нагрузочную дозу Cabenuva — 3 миллилитра суспензии, содержащей 600 миллиграммов каботегравира, и 3 миллилитра суспензии, содержащей 900 миллиграммов рилпивирина. Суспензии вводятся в разные участки ягодичной мышцы, то есть делают два укола. После этого поддерживающие дозы вводят ежемесячно: 2 мл (400 мг) каботегравира и 2 мл (600 мг) рилпивирина. Если по каким-то причинам введение очередной ежемесячной поддерживающей дозы невозможно, пациент до момента следующей инъекции может принимать пероральную схему (Vocabria + Эдюрант). Пролонгированная форма каботегравира также имеет большие перспективы для использования в качестве доконтактной профилактики ВИЧ-инфекции.
Еще один препарат, который уже применяется в клинической практике, — ибализумаб (Трогарзо) — можно назвать пролонгированным с несколькими оговорками. По химической природе ибализумаб — моноклональное антитело, то есть близок к человеческим иммуноглобулинам. Ибализумаб связывается с некоторыми белками на поверхности вируса и мешает проникновению ВИЧ в клетки. Препарат вводят внутривенно один раз в две недели и часто сочетают с другими АРВ-препаратами. Такая схема — не самый удобный вариант, поэтому сейчас ибализумаб используется только для лечения ВИЧ с множественной лекарственной устойчивостью, когда другие схемы оказываются неэффективными. Поэтому ибализумаб правильнее будет отнести к нишевым препаратам.
К сожалению, на этом и заканчивается не очень длинный перечень пролонгированных АРВ-препаратов, которые уже применяются на практике. Дальше пойдет речь о препаратах, находящихся на разных стадиях исследований.
Что сейчас находится в разработке?
PRO 140
С точки зрения места в клинической практике на ибализумаб похоже еще одно моноклональное антитело, находящееся в стадии клинических исследований, — PRO 140. Этот препарат также можно будет использовать для лечения ВИЧ-инфекции, если у пациента не работают другие схемы. А по механизму действия PRO 140 похож на уже существующий на рынке препарат маравирок (Целзентри). Он связывается с CCR-5 рецепторами на поверхности клеток-мишеней и мешает проникновению вируса в клетку. Строение активного центра молекулы PRO 140 отличается от маравирока, поэтому он активен даже в тех случаях, когда вирус выработал устойчивость к маравироку. Как и маравирок, PRO 140 активен только против CCR-5-тропных подтипов ВИЧ, то есть подойдет не всем пациентам. Препарат вводят внутривенно, один раз в неделю.
Нейтрализующие антитела
На разных стадиях клинических исследований находятся несколько перспективных антител, которые связываются с вирусным белком gp120 и нейтрализуют вирус: VRC01, 3BNC117 и 10-1074. Предполагается, что эти препараты достаточно будет вводить раз в месяц или даже реже и их можно будет применять совместно с другими пролонгированными АРВ-препаратами.
Албувиртид
Аналог уже применяющегося на практике энфувиртида (Фузеон). Этот препарат связывается с вирусным белком gp-41 и мешает проникновению вируса в клетку. Основное отличие в том, что Фузеон вводят подкожно два раза в сутки, что очень неудобно, а албувиртид — только один раз в 2—4 недели. Препарат должен применяться совместно с другими АРВ-лекарствами.
EFdA
Это вещество относится к классу нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ), похоже на ламивудин. В отличие от последнего, образует гораздо более прочную связь с вирусным ферментом — обратной транскриптазой, что позволяет надолго блокировать размножение ВИЧ в клетках. Также EFdA медленнее выводится из организма и дольше остается внутри клеток, по сравнению с другими НИОТ. Благодаря образованию более прочной связи с обратной транскриптазой, EFdA может использоваться даже у пациентов с устойчивостью к ламивудину и эмтрицитабину. Большие перспективы имеет разработка полимерных контейнеров с EFdA, которые вводятся под кожу и обеспечивают выделение препарата в нужных количествах до одного года. Такие контейнеры могут использоваться самостоятельно как доконтактная профилактика (PrEP) или в сочетании с другими АРВ-препаратами для терапии ВИЧ-инфекции.
Тенофовир
Давно применяется в клинической практике. Зарегистрированный несколько лет назад тенофовира алафенамид имеет хорошие перспективы для применения в качестве пролонгированной формы. Подкожные полимерные контейнеры могут поддерживать необходимый уровень препарата в организме до сорока дней, что делает их перспективными как для PrEP, так и для сочетания с другими пролонгированными препаратами в лечении ВИЧ.
Элсульфавирин
Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, последние несколько лет применяется в России. Сейчас проводятся исследования инъекционной пролонгированной формы, которую можно будет вводить внутримышечно раз в месяц.
Атазанавир + ритонавир
В качестве кандидата изучается суспензия комбинации атазанавира и ритонавира. Исследования на животных показывают, что при подкожном или внутримышечном введении препарата лекарственные вещества долгое время остаются в плазме крови в необходимых для подавления размножения вируса концентрациях.
Ралтегравир
Относится к классу ингибиторов интегразы, широко используется в различных схемах АРВ-терапии, а также в составе схем постконтактной профилактики. Пролонгированные формы препарата исследуются для использования как для лечения, так и для профилактики ВИЧ-инфекции.
Комбинектин
Перспективный препарат, разрабатываемый компанией ViiV Healthcare, сейчас он находится на ранних стадиях исследования. Сочетает несколько механизмов, предотвращающих проникновение ВИЧ в клетку, что потенциально может позволить применять препарат в виде монотерапии. Вводится подкожно один раз в неделю.
Предполагается, что использование новых пролонгированных препаратов сделает лечение и профилактику ВИЧ-инфекции не только более удобным, но и более эффективным. Поддержание постоянной концентрации препарата в плазме позволяет не только надежно блокировать размножение вируса, но и снизить как частоту побочных эффектов, так и риск развития резистентности.
