Долутегравир принадлежит к классу антиретровирусных препаратов, известных как ингибиторы переноса цепи интегразой (INSTI), и является ингибитором почечного поглощения переносчика OCT2.
Метформин, субстрат OCT2, является антигипергликемическим агентом, который улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, и используется для лечения целого ряда сопутствующих метаболических заболеваний, связанных с ВИЧ, в частности липодистрофического метаболического синдрома.
Группа исследователей поставила задачу по определению влияния долутегравира на фармакокинетику метформина, для того чтобы дать рекомендации для тех, кто одновременно принимает оба этих препарата.
В ходе трехфазного открытого перекрестного исследования, в котором были задействованы параллельные группы, в одну из двух групп были включены здоровые мужчины (всего 15 человек в каждой группе). В течение первой фазы исследования первая группа получала 500 мг метформина дважды в день в течение пяти дней, а затем 500 мг метформина дважды в день, плюс 50 мг долутегравира один раз в день в течение семи дней в ходе второй фазы исследования.
Вторая группа получала 500 мг метформина дважды в день, плюс 50 мг долутегравира два раза в день в течение семи дней во вторую фазу исследования, и 500 мг метформина дважды в день в течение 10 дней в течение третьей фазы исследования. Между курсами препаратов не было периодов вымывания, и влияние долутегравира на транспорт метформина и парацеллюлярную проницаемость изучалось in vitro.
Совместное введение долутегравира в дозировке 50 мг в день увеличило площадь метформина под кривой на 79%, и максимальную концентрацию в сыворотке крови на 66%. Совместное введение 50 мг долутегравира два раза в день увеличила AUC и Cmax метформина на 145% и 111% соответственно. Увеличившееся воздействие метформина во время совмещенного приема долутегравира вернулось на уровень первой фазы исследования после того, как прием долутегравира был прекращен в ходе третьей фазы исследования.
В онлайн-статье от 11 марта в издании Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes авторы заявили, что одновременный прием долутегравира и метформина хорошо переносится, и что долутегравир не является клинически значимым ингибитором связанных с OCT2 транспортеров, и не влияет на проницаемость метформином парацеллюлярного барьера или всасываемость в кишечной клеточной линии.
Тем не менее, долутегравир "значительно усиливает воздействие метформина", и исследователи рекомендуют рассмотреть возможность корректировки дозы метформина для пациентов, которые начинают или заканчивают прием препарата.
От имени авторов исследования, д-р Майкл Абуд, руководитель международных медицинских программ по изучению долутегравира при ViiV Healthcare, сообщил ИА "Рейтер" -Здоровье, что "уровень метформина в плазме был увеличен при одновременном приеме с долутегравиром". Фармакокинетические эффекты зависели от дозы долутегравира. Можно рассматривать вопрос корректировки дозы метформина при одновременном приеме препарата с долутегравиром.
"Начиная прием метформина одновременно с приемом долутегравира, начните с небольшой дозы метформина и постепенно увеличивайте ее, для достижения гликемического контроля, и минимизации желудочно-кишечных симптомов" - рекомендует доктор Абуд. "При начале/прекращении приема долутегравира одновременно с приемом метформина, корректировка дозы метформина может оказаться необходимой для поддержания оптимального гликемического контроля и/или сведения к минимуму желудочно-кишечных симптомов."
Комментируя по электронной почте, доктор Пол Сакс, из Университета Бригама и Клиники женского здоровья в Бостоне, сообщил ИА "Рейтер"-Здоровье, что "эти данные были в свободном доступе в течение некоторого времени, после того как были представлены ранее на научном совете". Эти данные привели к изменению маркировки долутегравира, а именно к добавлению информации о том, что максимальная суточная доза метформина не должна превышать 1000 мг. Медицинские работники также должны знать, что снижение дозы метформина может быть необходимо, если их пациенты начинают прием долутегравира, и что остановка приема долутегравира может привести к изменениям в контроле уровня глюкозы, если метформин является частью схемы лечения диабета.
Восемь соавторов являются сотрудниками и акционерами GlaxoSmithKline, а один автор сотрудничает с компанией на контрактной основе. Исследование было спонсировано ViiV Healthcare, один из соавторов также сотрудничает с компанией на контрактной основе.
