От субстанции до таблетки. Как делают лекарства от СПИДа?

Сайт «СПИД.ЦЕНТР» для своих читателей регулярно готовит материалы, посвященные препаратам антиретровирусной терапии: мы публикуем новости по следам важнейших медицинских исследований, отчеты с основных научных конференций мира. 

Но как делают таблетки, которые многие из наших читателей ежедневно держат в руках? Как правило, этот процесс оставался за пределами нашего внимания. Сегодня мы исправляем несправедливость.

В апреле этого года «СПИД.ЦЕНТР» побывал на подмосковном заводе, где производится долутегравир, а в начале октября 2019 года первая его партия, произведенная в России (раньше это лекарство поступало в нашу страну из-за рубежа), была отправлена со склада производителя в центры СПИД страны. Технология производства этого лекарства в целом типичная для всех препаратов. И несмотря на то, что многие ее детали защищены патентами, теперь мы делимся всей информацией, которую нашему корреспонденту удалось узнать на месте.

Отвечаем на вопрос: что именно происходит с таблеткой, перед тем как она попадает на аптечную полку?

Действующее вещество — важнейшая часть препарата, обеспечивающая его лечебное действие. Именно оно обозначается на этикетке препарата в качестве «международного непатентованного названия» мелким шрифтом рядом с коммерческим наименованием лекарства.

И действующее вещество, и вспомогательные вещества, содержащиеся в таблетке, которую мы держим в руках, производят на химических заводах — это продукты химико-фармацевтической промышленности. Собственно фармацевтическое производство начинается, когда эти вещества необходимо «собрать» в препарат — и собрать так, чтобы в каждой таблетке (капле, флаконе, ампуле, мерной ложке — в зависимости от формы выпуска) содержалось строго определенное количество и действующего вещества, и вспомогательных веществ.

Стоит заметить, что вспомогательные вещества не менее важны: они обеспечивают высвобождение действующего вещества с определенной скоростью (и в нужном отделе ЖКТ), способствуют его стабильности в течение срока годности и помогают «упаковать» препарат в удобную для употребления форму, в нашем случае — форму таблетки.

Долутегравир натрия — именно так называется действующее вещество в данном случае — сложная в изготовлении субстанция. Ее производят всего на одном заводе в мире, расположенном в городе Токусима в Японии. Это завод компании «Шианоги», на котором, кроме долутегравира, производят действующие вещества для лекарств от диабета, некоторых видов рака, антибиотиков и других.

Интересно, что, как и многие великие изобретения, схема синтеза долутегравира натрия была в общих чертах нарисована ее изобретателем на салфетке в кафе. А один из авторов «манускрипта» сегодня работает научным руководителем в компании-производителе долутегравира ViiV Healthcare.

Производственный цикл долутегравира занимает ни много ни мало 18 месяцев и состоит из порядка 40 этапов синтеза — превращений одних химических веществ в другие. В процессе участвуют около 100 различных химических соединений — начиная от дистилированной воды до сложных эфиров, кислот и других реактивов.

Реактивы поступают в Японию со всего мира — здесь тоже не обойтись без международной кооперации. Вещества нагреваются, смешиваются, охлаждаются и осушиваются — все превращения происходят в строго контролируемых физических условиях. На выходе получается долутегравир — свободная кислота, к которой уже на финальном этапе синтеза добавляют гидроксид натрия в присутствии 2-пропанола и воды. 

Там же, в Японии, получившееся вещество микронизируется и упаковывается в стерильные двойные полиэтиленовые мешки и оснащенные датчиками влажности и температуры пластиковые бочки — по 19 килограммов субстанции в каждой.

Всего японский завод производит от 5 до 7 тонн долутегравира в год. Из Японии субстанция поступает на фармацевтические заводы: в Великобританию, США, Польшу, а теперь и в Россию, где из нее делают лекарство для лечения ВИЧ-инфекции.

По пути к миксеру

Производство таблетки на фармацевтическом заводе начинается с того, что на склад фармацевтического предприятия с химических заводов поступают действующее и вспомогательные вещества.

Приемка сырья осуществляется по определенной процедуре. Сотрудники фармацевтического завода проверяют герметичность упаковки, сверяют показания датчиков влажности и температуры, после чего все субстанции поступают на заводской склад.

Затем производится взвешивание сырья. Бочка с субстанцией обрабатывается спиртовым раствором и поступает в специальное помещение с ламинарным (направленным вниз) потоком воздуха — это нужно, чтобы в воздухе не было посторонних частиц. Сотрудник завода отбирает пробу вещества для контроля качества, после чего набирает из бочки и упаковывает в специальный пакет столько вещества, сколько необходимо для производства нужного количества препарата.

После взвешивания каждой субстанции помещение полностью очищается и начинается взвешивание следующей субстанции. Таких циклов, каждый из которых занимает по 4-5 часов, проводится столько, сколько веществ содержится в препарате. 

Все производственные помещения на фармацевтическом заводе различаются по классам чистоты. Класс чистоты определяется максимально допустимым количеством посторонних частиц в воздухе. Для того чтобы обеспечить нужный уровень стерильности, персонал проходит в помещения через системы специальных шлюзов, используются спецодежда и средства индивидуальной защиты, в некоторых помещениях создается избыточное давление, а поступающий извне воздух проходит через сложную систему фильтров.

Взвешенные и упакованные фармацевтические субстанции просеивают через специальное сито и помещают в фармацевтический миксер объемом порядка 800 литров.

Здесь субстанции смешивают друг с другом и увлажняют — без влаги разные по плотности субстанции не смешаются друг с другом, а распределятся в объеме миксера слоями. 

Увлажнение и активное перемешивание переводит субстанции в состояние гранулята — каждая гранула, размер которой много больше изначального микроскопического размера частиц субстанций, в результате перемешивания будет содержать действующее вещество и вспомогательные компоненты в заданной пропорции.

Под давлением

Следующий этап — сушка гранулята. Фармацевтическая сушилка представляет собой металлический цилиндр еще большего объема, чем миксер. 

В цилиндр снизу подается горячий стерильный воздух, который не только сушит, но одновременно и разрыхляет гранулят. Поведение гранулята в сушилке очень похоже на кипение жидкости, поэтому процесс называют осушиванием в псевдоожиженном слое. Осушенный гранулят перемалывается в отдельном агрегате (он называется мельницей) в более мелкую фракцию, в массу вводятся лубриканты (скользящие вещества, повышающие ее текучесть), и готовая таблеточная масса поступает на таблеточный пресс.

Таблеточный пресс, в зависимости от настроек, может штамповать таблетки со скоростью от 50-60 тысяч до 500-600 тысяч таблеток в час. Эта большая высокопроизводительная машина позволяет, несмотря на огромную скорость работы, с высокой точностью контролировать массу, плотность и геометрию каждой таблетки. Гранулят попадает в отверстие на вращающемся с высокой скоростью металлическом диске, после чего с двух сторон сжимается прессующим инструментом. Плотность таблетки зависит от силы сжатия, а геометрия — от формы отверстия и формы прессующего инструмента. 

Смешивание субстанций, гранулирование, сушка, помол и таблетирование занимают в общей сложности порядка 10 часов. После чего таблетки необходимо покрыть оболочкой. Аппарат, который выполняет эту операцию, больше всего похож на огромную стиральную машину. Как и у «стиралки», у него есть загрузочная дверца и большой перфорированный барабан внутри.

Сюда и насыпаются ядра таблеток. Через форсунки (как в автосервисе, но гораздо мельче) на ядра наносится краска. По мере того, как барабан крутится, внутри него создается поток теплого воздуха, чтобы краска, попадающая на ядра, прилипала к ним.

Готовые таблетки поступают на первичную упаковку. Политика производителя долутегравира требует, чтобы препарат, произведенный в России, даже внешне не отличался от произведенного в Великобритании или в США, поэтому на российском заводе установили специальную упаковочную линию, работающую с «фирменной» упаковкой.

Даже упаковка, как утверждают производители, имеет большое значение. Люди принимают лекарства для лечения ВИЧ-инфекции каждый день в течение многих лет. Прием препарата превращается в ежедневную рутину, поэтому очень важно, чтобы человек получал препарат в привычной упаковке — и действовал по сформировавшейся у него привычке.

В упаковочную машину поступают готовые таблетки, пластиковые банки и крышки. Машина, работающая по принципу револьверного барабана, снимает с каждой банки остаточный статический заряд, обрабатывает ее сжатым стерильным воздухом, отсчитывает ровно 30 таблеток (специальный счетчик, установленный на машине, считает каждую таблетку два раза, кроме того, банка автоматически взвешивается до и после наполнения — это дополнительная проверка точности подсчета), индукционно запаивает защитную фольгу на горловине и закручивает крышку. 

Готовая банка покидает стерильную зону на конвеерной ленте и сразу попадает на автоматическую линию вторичной упаковки: тут на нее наклеивают этикетку, наносят номер серии и срок годности, упаковывают в коробку с инструкцией по медицинскому применению.

Печать инструкций по медицинскому применению — отдельная типографская дисциплина. Лист тонкой, но плотной бумаги надо автоматически сложить в 16 раз. Брак печати абсолютно недопустим. Особые требования фармацевтических производителей к этой специфической печатной продукции превращают поиск типографии, способной регулярно выполнять такие заказы, в настоящий квест.

По завершении процедуры

Соблюдение технологических параметров отслеживается на каждом из этапов производства — пробы субстанций, гранулята, таблеточных ядер, готовых таблеток отбираются по специальному алгоритму, который позволяет производителю убедиться, что вся произведенная серия соответствует стандартам качества и безопасности. Весь процесс тщательно документируется — это позволяет в случае выявления проблем или отклонений точно локализовать проблемную зону. В процессе производства одной серии долутегравира сотрудники производства заполняют порядка 200 страниц различной документации.

Точная настройка параметров оборудования, за которыми следят высококвалифицированные специалисты, выполняется перед запуском в производство каждой новой партии препарата — ведь на выходе каждая из десятков и сотен тысяч таблеток должна соответствовать заданным параметром. Допустимые отклонения по весу таблетки — в пределах тысячных долей грамма, отклонения по геометрии не допускаются.

После завершения производственного цикла оборудование и производственные помещения начинают готовить для производства других препаратов — в каждом производственном помещении в один момент времени может изготавливаться только один препарат. 

Сначала проводится сухая чистка, потом мойка, и только если после специальных анализов, то есть смывов, которые должны подтвердить чистоту, помещение признается чистым, производство может быть запущено снова. В отличие от пищепрома, где на многих продуктах можно прочитать, например: «Может содержать следы орехов», степень очистки в фармпроизводстве — абсолютная. Таблетки долутегравира не могут «содержать следы» других препаратов. Аналогичные процедуры проводятся, если в процессе производства препарата произошел сбой — например, порвался пакет с субстанцией.

Заходное фото: Евгений Самарин