Иммунная система устроена так, что при встрече с патогеном фокусируется на самых заметных, «громких» его частях — их называют иммунодоминантными эпитопами. У ВИЧ эти участки оболочки — например, петля V1 — свободно варьируются от штамма к штамму, работая как приманки: антитела против них нейтрализуют лишь узкий круг вирусов. Действительно эффективные антитела целятся в консервативные участки, которые вирус не может менять, не теряя жизнеспособности. К сожалению, эти мишени скрыты от иммунной системы: они либо доступны лишь в краткие мгновения изменений вирусной оболочки, либо замаскированы углеводным щитом из гликанов. Иммунодоминантность была одной из причин провала большинства разрабатываемых вакцин от ВИЧ: организм охотно вырабатывает «ненужные» антитела против V1 и gp41, игнорируя критически важные V2-петлю, V3-гликан или сайт связывания CD4. Три исследования, представленные в Рио-де-Жанейро, предложили три разных способа преодолеть эту ловушку.
Доктор Дженовеффа Франчини из Национального института онкологии США построила экспериментальную вакцину на основе исторического исследования RV144, которое в 2009 году в Таиланде показало скромную, но единственную в истории значимую эффективность — 31%. Тогда главным коррелятом защиты стали антитела к петле V2. Попытка повторить успех в ЮАР с вакциной Uhambo провалилась: исследователи заменили мягкий адъювант на основе квасцов на более мощный MF59, что вызвало не только сильное неспецифическое воспаление, но и утрату специфического ответа на V2. Команда Франчини вакцинировала 24 обезьяны: 12 получили вакцину с полной последовательностью env/Env, 12 — с удаленной петлей V1. Удаление иммунодоминантной приманки позволило антителам сосредоточиться на V2. После 11 еженедельных попыток передачи обезьянам химерного вируса SHIV на 11-й неделе 85% обезьян с удалением V1 оставались SHIV-отрицательными против 30% в группе с «полной» вакциной — относительная эффективность составила 80%. Это совпадает с результатами 2025 года, когда аналогичная вакцина на другом адъюванте показала 79% защиты.
Дальнейшие исследования подтвердили, что вакцина с удаленной петлей V1 действует не через агрессивное воспаление, а через успокоение иммунной реакции в слизистых. Она увеличивает выработку цитокина IL-17 и аденозина, которые делают клетки слизистой менее восприимчивыми к проникновению ВИЧ. Если вирус все же «прорывается», антитела к V2 запускают активацию естественных киллеров, атакующих инфицированные клетки, и макрофагов, удаляющих погибшие клетки без лишнего воспаления. Такой «тихий» иммунитет слизистых принципиально отличается от системной активации, которая, как показали прошлые неудачи, может даже облегчать передачу вируса. Франчини сообщила, что аналогичный подход с использованием мРНК внутри вирусоподобных частиц вместо ДНК показал 86% защиты. Несмотря на обнадеживающие цифры, некоторые вопросы остаются открытыми: не все штаммы ВИЧ чувствительны к антителам против V2, а длительность защиты неизвестна. В следующем году планируется начать исследование CLEAR с участием 96 добровольцев. Его главная цель — безопасность, но будет изучаться и эффективность среди людей.
Второй подход, представленный доктором Мартой Таркис Мединой из Вистаровского института (США), решает проблему иммунодоминантности радикальнее: вместо того чтобы искать редкие клетки-предшественники, способные к выработке широко нейтрализующих антител (ШНАТ), ученые пытаются «перепрограммировать» уже существующие, но бесполезные антитела. Исследователи заметили, что некоторые антитела к gp41 — той части Env, которая формирует основание шипов и не является хорошей мишенью, — имеют общие аминокислотные последовательности с мощными ШНАТ к гликану V3. В частности, у обезьян было обнаружено антитело Ab1718 с замечательным сходством с PGT121 — одним из самых известных ШНАТ. В экспериментах на мышах команда сначала настроила иммунную систему на выработку Ab1718, а затем с помощью инновационного иммуногена с белком петли V3 на вирусоподобной частице перенаправила его на связывание с гликаном V3. Это очень ранняя доклиническая работа, но она впервые показывает: возможно, можно взять уже имеющиеся антитела и заставить их переключиться на полезную мишень.
В третьем подходе, представленном доктором Уилтоном Уильямсом из Университета Дьюка (США), используется белок CH505 Env, названный в честь человека, у которого вирус, относящийся к кладу C — самому распространенному подтипу в Африке, — породил целое семейство широко нейтрализующих антител, близких к антителу CH235, нацеленному на сайт связывания CD4. Вакцина была сложной: три дозы измененной РНК, затем три дозы неизмененной РНК, и наконец белок CH505 в липидных наночастицах. Новизна в том, что впервые использовался не готовый белок, а РНК, заставляющая организм самостоятельно производить CH505 Env. Это стимулировало появление предшественников CH235-подобных ШНАТ у 100% подопытных обезьян. После 10 попыток передачи инфекции три из девяти привитых макак оказались полностью защищены, а остальные демонстрировали частичную защиту: половина контрольных животных получала вирус после двух попыток передачи, остальные — после семи. Уильямс отметил, что липидная наночастица сама по себе работает как адъювант, способствуя выработке различных биспецифических антител, однако этого пока недостаточно для защиты от всего спектра штаммов у людей. Каждый из трех подходов далек от готовой вакцины, но вместе они демонстрируют: проблема иммунодоминантности решаема с разных сторон, и множественность стратегий — залог того, что хотя бы одна из них приведет к успеху.