В ходе исследований ученые проверяли растительные экстракты и нашли один с сильной антибактериальной активностью — дезоксипергуларинин (DPG). Его получают из корня Cynanchum atratum — это растение, которое применяется в традиционной китайской медицине. Ученые протестировали нескольких аналогов DPG, чтобы найти тот, который ингибирует резистентный туберкулез наиболее эффективно и безопасно. Так они идентифицировали класс производных антибиотиков, обобщенно названных PP из-за наличия в их структуре фенантреновых и пирролидиновых групп с сильным противотуберкулезным действием и низкой токсичностью.
Они отобрали 11 кандидатов. Их активность оценили in vitro на колониях M. tuberculosis с использованием микротитровального планшета и резазурина. Среди аналогов один показал самую низкую минимальную подавляющую концентрацию (МПК) и не проявлял цитотоксичности в диапазоне протестированных концентраций — его назвали PP1S. Затем синтезировали его производные PP1S — PP2S и PP3S.
После этого ученые оценили активность этих трех кандидатов in vitro, в том числе против клинических резистентных штаммов бактерии. МПК всех кандидатов были ниже, чем у существующих противотуберкулезных препаратов первого ряда, а самым эффективным оказался PP2S.
Затем исследователи проверили новый антибиотик на макрофагах мыши линии Raw 264.7. Аналоги PP1S и PP2S значительно ингибировали рост бактерий в пределах испытанного диапазона концентраций. Противотуберкулезная активность была подтверждена на мышиной модели легочного туберкулеза, инфицированного малыми и высокими дозами патогена (они вдыхали аэрозоль с бактерией). Через четыре недели лечения PP1S снижал бактериальную нагрузку более, чем на 90%. Однако необходима дополнительная оценка эффективности на животных.
В результате ученые выделили новый структурный класс противотуберкулезных препаратов-кандидатов, который высоко селективен в отношении M. tuberculosis и при этом безопасен для организма. Теперь они планируют провести дополнительные исследования препарата на животных и клинические испытания.