О чем «разговаривают» бактерии кишечника с мозгом человека?

В 2014 году профессор из Ирландского национального университета в Корке Джон Крайн приехал в Калифорнию, чтобы выступить на встрече, посвященной болезни Альцгеймера. Он не был экспертом в данной области. Его предметом изучения был микробиом — триллионы микробов, населяющих здоровый организм человека.

Крайн и другие ученые стали получать доказательства того, что эти микроорганизмы могут влиять на наш мозг и поведение. О чем он и рассказал на встрече, упомянув, что микробиом может играть роль в развитии болезни Альцгеймера. К идее отнеслись скептически. «Я никогда не выступал перед таким количеством не верящих мне людей», — вспоминает он.

С тех пор многое изменилось: исследователи продолжают обнаруживать любопытные связи между микробиомом и мозгом, находя все новые доказательства его значительной роли в развитии не только болезни Альцгеймера, но и болезни Паркинсона, депрессии, шизофрении, аутизма и других расстройств.

В свете новых исследований многие нейробиологи стали по-другому думать о мозге. Одним из скептически настроенных ученых, присутствовавших на той встрече, был Санграм Сисодиа — нейробиолог из Чикагского университета. Доклад Крайна показался ему неубедительным, но позже он решил проверить его идею с помощью простого теста.

«Мы сделали это шутки ради, — рассказывает он. — Мы понятия не имели, какие результаты получим». Он и его коллеги дали антибиотик мышам, имеющим склонность к Альцгеймеру, чтобы избавить их от кишечных бактерий. Позже, когда ученые исследовали их мозг, выяснилось, что белковых скоплений, связанных с болезнью, стало гораздо меньше.

Даже небольшого нарушения микробиома оказалось достаточно для достижения такого эффекта. А мышата, которым давали антибиотики в течение недели, обнаружили меньше скоплений в мозге, когда состарились. «Я и подумать не мог, что мы добьемся таких впечатляющих результатов, — добавляет Сисодиа. — Для человека с опытом работы в молекулярной биологии и нейробилогии это было похоже на выход в открытый космос».

Проведя серию подобных экспериментов, он пришел к выводу, что лишь несколько микроорганизмов (а возможно, и всего один) влияют на течение болезни Альцгеймера, предположительно, высвобождая химические вещества, которые изменяют работу иммунных клеток в мозге. Пока что ученому не удалось обнаружить эти микроорганизмы. Но по его словам: «Там определенно что-то есть, и мы должны выяснить, что это».

Безумные идеи

Ученым давно известно, что внутри нас живут микробы. В 1683 году голландский натуралист Антони ван Левенгук изучил свой зубной налет под микроскопом, обнаружив множество крошечных двигающихся существ. Однако наука о микробиоме долгое время не развивалась. На протяжении многих поколений микробиологи изучали лишь те виды, которые можно вырастить в лабораторных условиях. Большинство наших внутренних жителей не могут выжить в чашке Петри.

Тем не менее в начале 2000-х в исследованиях произошел мощный рывок, когда международное сообщество ученых задействовало передовую технологию секвенирования ДНК. Первое время ученые использовали технологию, чтобы изучить, как микробиом влияет на части тела, где бактерий в избытке, например, желудочно-кишечный тракт и кожу.

Немногие задумывались о связи с мозгом, казалось, в этом не было смысла. Мозг защищен от циркулирующих в крови микроорганизмов посредством гематоэнцефалического барьера. Лишь малые молекулы могут проникнуть через эту преграду. «Вплоть до 2011 года казалось абсурдным искать взаимосвязи между микробиомом и поведением человека», — говорит микробиолог из Калифорнийского университета в Сан-Диего Роб Найт.

Именно ему и его коллегам удалось обнаружить первые намеки на эту взаимосвязь. Ученые взяли анализ кала у мышей с генетическими мутациями, из-за которых мыши переедали и набирали вес. Затем они пересадили кал лишенным бактериальной флоры мышам. Поле трансплантации фекальной микробиоты (пересадка бактерий, находящихся в фекалиях одного организма, в другой — прим. ред.) мыши без микрофлоры стали много есть и набирать вес.

Изменение аппетита — не единственное, что микробиом может сделать с мозгом. Согласно исследованиям доктора Крайна и его коллег, мыши, лишенные микрофлоры, становятся одиночками, предпочитая держаться подальше от своих собратьев-грызунов. Недавно ученые обнаружили причину такого поведения. В мозге есть миндалевидное тело — область, играющая ключевую роль в формировании эмоций. У мышей, лишенных бактериальной флоры, нейроны в миндалевидном теле стали синтезировать необычные белковые соединения, изменяя их связи с другими клетками.

Исследования, проводимые с участием людей, также выявили любопытные связи. У детей с аутизмом обнаружены необычные микроорганизмы в стуле. Также имеются данные о различиях в кишечной флоре у людей с заболеваниями головного мозга.

Тем не менее ни в одном из случаев не были установлены причинно-следственные связи. Нехарактерный микробиом у людей с болезнью Альцгеймера не означает, что именно бактерия вызывает заболевание. Может быть и наоборот: у людей с заболеванием часто меняются пищевые привычки, что может привести к размножению определенных бактерий в кишечнике.

Установить точные взаимосвязи можно с помощью фекальной трансплантации. В ходе исследования доктор Сисодиа трансплантировал мышам, которых лечили антибиотиками, кал от обычных мышей. Как только микробиом мышей восстановился, белковые скопления начали опять увеличиваться.

«Мы абсолютно уверены, что бактерия влияет на заболевание», — говорит он. Другие исследователи пошли дальше в своих экспериментах, используя трансплантацию фекальных микроорганизмов человека.

Если вы схватите мышь за хвост, она начнет извиваться в попытке сбежать от вас. Если ей пересадить стул от человека, страдающего депрессией, результат будет совсем другим: мыши сдаются быстрее, просто неподвижно повиснув. Данные исследования представляют большой интерес, но имеют явные ограничения. Так как ученые одновременно трансплантируют сотни видов бактерий, в ходе эксперимента невозможно понять, какая именно ответственна за изменения, происходящие в мозге. Сейчас ученые заняты определением индивидуальных штаммов, и, кажется, это действует.

Доктор Мауро Коста-Маттиоли из Медицинского колледжа Бейлора, Хьюстон, занимается исследованием аутизма. Он сумел воссоздать различные симптомы аутизма у мышей. Мутация гена Shank3 приводит к изменениям в поведении, таким как навязчивые повторяющиеся действия и избегание контактов с другими мышами.

В ходе другого эксперимента выяснилось, что мышата, которых кормят матери, находящиеся на диете с высоким содержанием жира, будут проявлять сходные признаки в поведении.

Когда ученые исследовали микробиом этих мышей, обнаружилось, что животным недостает бактерии под названием лактобактерия реутери. После того как бактерию добавили в их рацион, животные снова стали социально активными. Доктор Мауро Коста-Маттиоли получил доказательства того, что лактобактерия реутери высвобождает соединения, которые посылают сигнал к нервным окончаниям в кишечнике. Блуждающий нерв посылает сигналы из кишечника в мозг, где происходит выработка гормона окситоцина, ответственного за социальные связи. Как выяснилось, другие микроорганизмы тоже посылают сигналы в мозг по блуждающему нерву. А некоторые «общаются» с мозгом непосредственно через кровоток (блуждающий нерв — это десятая пара черепных нервов, которая идет от мозга к брюшной полости. Она участвует в регулировании работы множества органов в области головы, шеи, грудной и брюшной полостей).

Вполне вероятно, что такое влияние начинает происходить еще до рождения, когда микробиом беременной матери высвобождает молекулы, попадающие в мозг эмбриона. Микробы заселяются в ребенка во время рождения и в период грудного вскармливания. В течение следующих двух лет мозг и микробиом созревают стремительными темпами.

Чтобы понять, как микробиом воздействует на развивающийся мозг, нейробиолог Ребекка Никмейер из Университета штата Мичиган, изучает данные функциональной магнитно-резонансной томографии, проведенной маленьким детям. В своем первом исследовании, опубликованном в январе, она сконцентрировалась на миндалевидном теле. Ребекка измерила прочность соединений между миндалиной и другими областями мозга. Никмейер выяснила, что подобные связи сильнее у маленьких детей, у которых немного разнообразных бактерий в кишечнике.

Защита от приступов

Ученые пытаются понять, как микробиом влияет на мозг, и надеются, что благодаря полученным знаниям, врачи смогут лучше лечить неврологические заболевания и психические расстройства. Возможно, врачи уже, сами того не ведая, этим занимаются.

В 1900-х годах невропатологи обнаружили, что количество приступов эпилепсии у пациентов сокращается, если они придерживаются низкоуглеводной диеты с высоким содержанием белков и жиров.

Мыши, у которых удалось воссоздать эпилепсию, показали те же результаты, когда их посадили на кетогенную диету. Но никто не мог объяснить, почему так происходит. Позже некоторые ученые высказали предположение, что причина в микробиоме.

Они вырастили мышей с эпилепсией, но без кишечной микрофлоры и обнаружили, что у них нет защиты от приступов. Когда им трансплантировали кал мышей, находящихся на кетогенной диете, количество приступов сократилось.

Ученые обнаружили два типа бактерий, особенно процветающих в организме мышей на кетогенной диете. Возможно, именно они ответственны за нейромедиаторы, тормозящие электрическую активность мозга.

В теории, людям, страдающим эпилепсией, не придется придерживаться кетогенной диеты — они смогут принять препарат с необходимой бактерией.

Группа ученых из Калифорнийского технологического института обнаружили бактериальный штамм, провоцирующий симптомы болезни Паркинсона. Они начали серию исследований по поиску соединения, способного заблокировать сигналы, посылаемые микробом по блуждающему нерву.

Ученые, занимающиеся микробиомом, должны соблюдать непростой баланс. С одной стороны, результаты исследований выглядят довольно обнадеживающими. С другой — ученым не хотелось бы поощрять представление о том, что микробиомные препараты будут доступны в ближайшем будущем.

Все это непросто, особенно учитывая, что пробиотики можно купить без рецепта, а некоторые компании, основываясь на предварительных исследованиях, хотят торговать подобными препаратами для лечения таких расстройств, как депрессия. Нельзя смешивать науку с псевдонаукой.

Доктор Мауро Коста-Маттиоли искренне надеется, что однажды с помощью лактобактерии реутери можно будет лечить аутизм, но он категорически не советует родителям покупать пробиотики для лечения своих детей. Некоторые штаммы бактерии меняют поведение мышей, а некоторые — нет.

Ученые все еще находятся в поисках самого эффективного штамма и правильной дозировки. «Мы хотим приступить к клиническим исследованиям, имея на руках лучший вариант, на данный момент я не уверен, что он у нас есть», — объясняет Коста-Маттиоли.

Катаржина Хукс, специалист в области вычислительной биологии из университета Бордо, Франция, говорит, что подобные исследования все еще кажутся необычными. Большинство результатов ученые получают благодаря исследованиям фекальной трансплантации от мышей, лишенных бактериальной флоры. В таких экспериментах особенно сложно точно определить причины изменений в поведении. По словам Хукс, сейчас у ученых есть только фрагменты головоломки, а картину целиком лишь предстоит увидеть в будущем.