Шла четвертая неделя июня 2020 года, разгар второй волны пандемии COVID в США. Число зараженных перевалило за 2,4 миллиона, количество смертей от нового коронавируса приближалось к 125 тысячам. В своем домашнем офисе в Атланте Том Чиллер отвлекся от электронной переписки и провел руками по лицу и бритой голове.
Чиллер — врач и эпидемиолог и в обычное время руководитель отдела Центров по контролю и профилактике заболеваний США, который отвечает за отслеживание угроз здоровью со стороны грибков, например плесневых и дрожжевых. Он отложил это занятие в сторону в марте, когда в США признали масштаб угрозы от нового вируса, Нью-Йорк закрылся на карантин и Центры отправили почти всех своих сотрудников работать из дома. С тех пор Чиллер участвовал в напряженных, почти безнадежных попытках Агентства бороться с COVID. Сотрудники работали с департаментами здравоохранения в штатах, отслеживая сообщения о заражениях и смертях и мерах, принимаемых подведомственными учреждениями.
Отбросив усталость, Чиллер снова сфокусировался на входящих. В почте затерялся бюллетень, пересланный одним из его подчиненных. Больницы возле Лос-Анджелеса, которые обрабатывали поток пациентов с COVID, сообщали о новой проблеме: некоторые из их больных дополнительно заразились грибком под названием Candida auris. Штат перешел в состояние повышенной готовности.
Чиллер знал все о C. auris — возможно, больше любого другого человека в США. Четыре года назад он разослал экстренный бюллетень от Центров в больницы, сообщая, что они должны быть настороже. Грибок еще не появился в США, но Чиллер говорил с коллегами в других странах и слышал, что происходит, когда местные системы здравоохранения сталкиваются с этим микробом. Он устойчив к большинству из немногих препаратов, которые могли бы быть использованы против него. Он выживает на холодных поверхностях и не реагирует на чистящие и дезинфицирующие средства. В некоторых больницах, куда он попал, пришлось демонтировать оборудование и стены, чтобы избавиться от него. Грибок быстро распространяется и убивает до двух третей тех, кто им заразился.
Вскоре после этого предупреждения C. auris и правда попал в США. До конца 2016 года им заразились 14 человек, четверо умерли. С тех пор Центры отслеживали его продвижение, классифицировав грибок как одно из инфекционных заболеваний, о которых врачи и медицинские отделения обязаны сообщать Агентству. К концу 2020 года было более 1500 случаев в США в 23 штатах. А затем начался COVID, который убивал людей, переполнял больницы и перенаправил все усилия общественного здравоохранения на борьбу с новым вирусом, отвлекая от других враждебных организмов.
Но с самого начала пандемии Чиллер предполагал ее возможное пересечение с грибковыми инфекциями. Первые доклады о COVID, сделанные китайскими учеными в международных журналах, описывали тяжелобольных пациентов, переведенных в отделения интенсивной терапии: парализованных препаратами, подключенных к системам вентиляции легких, к капельницам, напичканных лекарствами для подавления инфекции и воспаления. Эти неистовые усилия могли спасти их от вируса, но подавляющие иммунитет препараты отключали их внутреннюю защиту, а антибиотики широкого спектра убивали полезные бактерии, которые сдерживали наступающие микробы. Пациенты оставались крайне уязвимыми перед любыми другими микроорганизмами, которые могли бы «притаиться поблизости».
Чиллер с коллегами начали осторожно связываться с медиками в США и Европе, спрашивая, не встречают ли они тревожные сигналы того, что COVID влияет на проникновение смертоносных грибков в организм их пациентов. К нему начали стекаться сообщения об инфекциях из Индии, Италии, Колумбии, Германии, Австрии, Бельгии, Ирландии, Нидерландов и Франции. Теперь тот же смертельный грибок возник и среди американских пациентов: первый признак второй эпидемии, наложившейся на пандемию коронавируса. И дело было не только в C. auris. Еще один опасный грибок под названием «аспергиллус» также начал активно распространяться.
«Они будут распространяться повсюду, — говорит Чиллер. — Не думаю, что мы сможем их удержать».
Обычно мы думаем о грибках, если думаем о них вообще, как о мелких неприятностях: плесень на сыре, плесень на туфлях, задвинутых вглубь шкафа, грибы, растущие в саду после сильного дождя. Мы замечаем их и потом очищаем или стряхиваем их, не осознавая, что соприкасаемся с хрупкими частицами паутины, которая пронизывает планету насквозь. Грибы образуют собственное биологическое царство, состоящее из приблизительно шести миллионов различных видов, начиная с наших привычных компаньонов, таких как кулинарные дрожжи, заканчивая дикими экзотическими видами. Они серьезно отличаются от других животных царств. В отличие от животных, у них есть клеточные стенки, а не мембраны. В отличие от растений, они не могут самостоятельно создавать свою питательную среду. В отличие от бактерий, их ДНК находится в ядре, а клетки полны органелл — эта функция делает их на клеточном уровне жутковато похожими на нас. Грибы разламывают камни, питают растения, засевают облака, покрывают нашу кожу и наши внутренности. В целом это таинственный и неизученный мир, живущий рядом с нами и внутри нас.
Наше взаимное сосуществование сегодня балансирует на краю. Грибки выбираются за пределы климатических зон, где они всегда жили, приспосабливаясь к окружающей среде, которая когда-то была для них враждебной, обучаясь новому поведению, которое способствует межвидовому обмену. Выполняя эти маневры, они становятся более «успешными» и угрожают здоровью людей новыми способами и в таком масштабе, который ранее был недостижим.
Отслеживание серьезных грибковых инфекций неполноценно, так что неизвестное количество заболеваний еще не учтено. Но согласно одному из наиболее известных расчетов, предположительно 300 миллионов человек во всем мире заражены микозами, и они вызывают около 1,6 миллиона смертей каждый год — больше, чем малярия, столько же, сколько туберкулез. Только в США Центры установили, что более 75 тысяч человек ежегодно госпитализируют с грибковыми инфекциями, и еще 8,9 миллиона — посещают клиники в связи с ними, что обходится здравоохранению примерно в 7,2 миллиарда долларов в год.
Врачей и эпидемиологов удивляет и тревожит этот факт. Давно существующая медицинская доктрина утверждает, что мы защищены от грибков не только слоями иммунной системы, но и тем, что мы млекопитающие, чья температура тела выше, чем нравится грибкам. Более прохладные внешние поверхности нашего тела рискуют оказаться под угрозой — вспомните микоз стоп, кандидоз, стригущий лишай, — но у людей со здоровой иммунной системой инвазивные инфекции должны проявляться достаточно редко.
Мы стали слишком самоуверенными. «У нас есть огромная слепая зона, — говорит Артуро Касадеваль, врач и молекулярный микробиолог из Школы здравоохранения Блумберга при Университете Джонса Хопкинса. — Выйдите на улицу и спросите людей, чего они боятся, и они скажут, что они боятся бактерий, они боятся вирусов, но они не боятся умереть из-за грибков».
Однако именно наши успехи сделали нас уязвимыми. Грибки эксплуатируют поврежденную иммунную систему, но до середины ХХ века люди с плохим иммунитетом особенно долго и не жили. С тех пор медицина очень хорошо научилась сохранять жизнь тем, чья иммунная система подорвана болезнью, лечением онкологии или возрастом. Мы также изобрели формы лечения, при которых намеренно подавляется иммунитет, чтобы сохранять здоровье реципиентам органов и лечить аутоиммунные заболевания, такие как волчанка и ревматоидный артрит. Так что множество людей сегодня особенно уязвимы перед грибками. (Именно грибковая инфекция — пневмоцистная пневмония — предупредила врачей о первых известных случаях ВИЧ 40 лет назад.)
Но не только успехи медицины тому виной. Другие человеческие поступки открыли еще больше дверей между миром грибов и нашим. Мы расчистили поля для сельхозугодий и поселений и нарушили когда-то существовавший баланс между грибами и их носителями. Мы перевозим товары и животных по всему миру, и грибы переезжают вместе с ними. Мы обрабатываем растения фунгицидами и усиливаем сопротивляемость живущих рядом организмов. Мы влияем на изменение климата, и грибы адаптируются, сужая разрыв между предпочитаемой ими средой и температурой тела человека, которая нас так долго защищала.
Но грибы не ворвались на нашу территорию откуда-то издалека. Они всегда были с нами, они вплетены в нашу жизнь и окружающую среду, и даже в наши тела. Каждый день каждый человек вдыхает как минимум тысячу спор грибов. Мы не можем отгородиться от их мира. Но ученые спешно пытаются понять, какими именно способами мы разрушили нашу защиту против микробов, чтобы найти лучшие способы остановить их.
Поразительно, что мы так беззаботно относимся к грибкам, хотя мы веками знали, что их атаки могут уничтожать наши растения. В 1840 годах сходный с грибами организм, Phytophthora infestans, погубил урожай картофеля в Ирландии, и более миллиона человек, одна восьмая всего населения, погибли от голода. (Этот возбудитель, ранее считавшийся грибком, теперь классифицируют как очень сходный организм — водную плесень). В 1870-е годы кофейная листовая ржавчина, Hemileia vastatrix, истребила кофе во всей Южной Азии, полностью преобразовав колониальное сельское хозяйство в Индии и на Шри-Ланке, из-за чего производство кофе было перенесено в Центральную и Южную Америку. Грибки — причина, по которой миллиарды американских каштанов исчезли из лесов Аппалачи в США в 1930-х годах, а миллионы умирающих голландских вязов были вырублены в американских городах в 1940-е годы. Грибки ежегодно уничтожают одну пятую выращиваемых растений на каждом поле.
И все же медицина годами смотрела, как грибы наносят сокрушительные удары по царству растений, и никогда не задумывалась, что животных или людей ожидает та же участь. «Фитопатологи и фермеры всегда относились и будут относиться к грибкам очень серьезно, так же, как и агробизнес, — говорит Мэтью К. Фишер, профессор эпидемиологии Имперского колледжа Лондона, чьи исследования фокусируются на выявлении возникающих угроз микозов. — Но о них забывают, когда думают о заболеваниях животных и человека».
Так что, когда в Рио-де-Жанейро начали болеть бродячие кошки, никто сначала не задался вопросом — почему. Уличные животные в любом случае ведут тяжелую жизнь, побираясь, участвуя в «разборках» и рожая бесконечные выводки котят. Но летом 1998 года дюжины, а затем сотни соседских котов начали страдать от ужасного недуга: у них появлялись кровавые язвы на лапах и ушах, глаза были мутными и опухшими и выглядели как опухоли, выросшие на их мордах. Кошки Рио живут вперемешку с людьми. Дети играют с ними, и особенно в бедных районах женщины подкармливают их, чтобы они жили возле домов и ловили крыс и мышей. Вскоре начали заболевать и дети с матерями. Круглые, запекшиеся по краям раны открывались у них на руках, и жесткие красные наросты тянулись по рукам вверх, словно следуя какой-то карте.
В 2001 году специалисты из Фонда Освальдо Круза, больницы и исследовательского института, расположенного в Рио, обнаружили, что за три года к ним поступили 178 человек, преимущественно матерей и бабушек, со сходными наростами и мокнущими бляшками. Почти все из них ежедневно контактировали с кошками. Проанализировав заодно и инфекции кошек, которых лечили в соседней ветеринарной клиники, они нашли грибок под названием «Споротрикс».
Различные особи вида Споротрикс живут в земле и на растениях. Попав в тело через порез или царапину, грибок превращается в развивающуюся форму, напоминающую дрожжи. В прошлом дрожжевая форма не передавалась, но сейчас он преодолел эту преграду. Так кошки заражали друг друга и тех, кто о них заботился. Дрожжи из их ран и слюна передавались от кошки к кошке, когда они боролись, играли или чихали. Животные передавали инфекцию людям через когти, клыки и при уходе. Инфекция через кожу попадала в лимфоузлы и кровяное русло, в глаза и внутренние органы. В случаях, с которыми столкнулись врачи в Бразилии, наблюдались ситуации, когда грибковые кисты росли в мозгу людей.
Такой «талантливый» грибок потребовал новой классификации — он получил название Sporothrix brasiliensis. К 2004 году в Фонде Круза от этой болезни лечили 759 человек. В 2011 году — до 4100 пострадавших. За последний год более 12 000 жителей Бразилии на территории более 2500 миль поставили этот диагноз. Споротрикс пробрался в Парагвай, Аргентину, Боливию, Колумбию и Панаму.
«Эта эпидемия не остановится, — говорит Флавио Кейрос-Теллес, врач, доцент Федерального университета Параны в Куритибе, который впервые столкнулся с болезнью в 2011 году. — Она расширяется».
Сначала было непонятно, как это происходит. Бродячие кошки гуляют, но все же не пересекают тысячи миль. У Чиллера и его коллег есть возможный ответ. В Бразилии и Аргентине споротрихоз нашли не только у кошек, но и у крыс. Зараженные грызуны могут переезжать «зайцами» в грузовых контейнерах. Миллионы таких контейнеров приходят в американские грузовые порты каждый день. Грибок уже мог попасть в США. Больная крыса, сбежавшая из контейнера, возможно, уже распространяет инфекцию в портовом городе.
«В густонаселенных городах, где много бродячих животных, вы можете заметить на улицах рост числа тяжелобольных кошек, — отмечает Джон Россов, ветеринар Центров по контролю и профилактике, который, вероятно, первым обратил внимание на возможную угрозу Споротрикса в США. — Учитывая то, что мы, американцы, не можем удержаться и не помочь бродячим животным, я думаю, мы столкнемся с частыми переносами болезни людям».
Для миколога, такого как Чиллер, подобное распространение является предупреждением: царство грибов наступает, продавливает границы, проверяет возможную лазейку в поиске новых носителей. И мы, наверное, ему помогаем. «Грибы живые, они адаптируются», — говорит Чиллер. Среди семи миллионов видов «только около 300 известных нам вызывают болезни людей. Но это пока. У явления, которое было рядом с нами миллиард лет, есть огромный потенциал для обновления и изменения».
Торренсу Ирвину было 44 года, когда начались его проблемы с грибком. Крупный здоровый мужчина, занимавшийся спортом в старших классах и колледже, жил в тихом городке Паттерсон, Калифорния, на Центральной равнине неподалеку от федеральной трассы № 5. Чуть более двух лет назад Ирвин купил дом в новом жилом комплексе и переехал в него со своей женой Рондой и двумя дочерьми. Он был менеджером склада магазина Crate & Barrel и работал ведущим местных молодежных футбольных соревнований.
В сентябре 2018 года Ирвин почувствовал себя так, словно у него никак не проходит простуда. Он принимал обезболивающие, шли недели, а он все еще чувствовал слабость и одышку. Однажды в октябре он начал терять сознание и упал в ванной. Его нашла дочь. Жена настояла на том, что нужно отправиться в пункт первой помощи.
Врачи обнаружили у него пневмонию. Они отправили его домой с антибиотиками и рецептами на обычные лекарства. Ирвин становился все слабее и уже не мог принимать пищу. Он пошел к другим врачам, ему становилось все хуже, он еле дышал, потел по ночам и терял вес как пациент с онкологией. Со 130 килограммов он похудел до 70. Наконец, один из тестов дал результат — у него была грибковая инфекция под названием «Кокцидиоидомикоз», обычно известная как «лихорадка долин». «Пока у меня ее не нашли, я о ней никогда не слышал», — сказал он.
Но другие слышали. Ирвина отправили в Калифорнийский университет в городе Дэвис в 100 милях от его дома, где создан Центр изучения лихорадки долин. Болезнь встречается в основном в Калифорнии и Аризоне, южной оконечности Невады, Нью-Мехико и на крайнем западе Техаса. Микроорганизмы, которые ее вызывают, Coccidioides immitis и Coccidioides posadasii, заражают около 150 тысяч человек в этой области каждый год, а за ее пределами инфекция практически неизвестна. «Этот микроорганизм не распространен по всей стране, вы не встретите его в густонаселенных Нью-Йорке, Бостоне и Вашингтоне, — говорит Джордж Р. Томпсон, содиректор Центра Дэвиса и врач, который занимался Ирвином. — Так что даже врачи считают это чем-то экзотическим. Но в зоне, где он является эндемиком, это обычное дело».
Как и Споротрикс, Coccidioides имеет две формы. Первая — нитевидная, хрупкая, живет в земле и разрушается, когда землю тревожат. Легкие компоненты могут разлетаться с ветром на сотни миль. Где-то во время своей жизни на Центральной равнине Ирвин вдохнул их дозу. Грибок трансформировался в его теле в сферы, наполненные спорами, которые перемещались через его кровь, проникая в голову и позвоночник. Чтобы защититься, тело вырабатывало рубцовую ткань, которая блокировала его легкие. К тому времени, как он попал к Томпсону, семь месяцев спустя после первого обморока, он дышал лишь четвертью легких. Каким бы опасным ни было его состояние, Ирвину повезло — в одном случае из 100 грибок разрастается до опасных для жизни масс внутри органов и мембран, окружающих мозг.
Ирвин испробовал все одобренные лекарства. Существуют только пять классов противогрибковых препаратов, что очень скромно по сравнению с почти 20 классами антибиотиков для борьбы с бактериями. Противогрибковых препаратов так мало, в частности, из-за сложности их разработки. Так как грибы и люди сходны на клеточном уровне, сложно создать лекарство, которое убивает их, не убивая нас.
Это настолько сложно, что новый класс противогрибковых препаратов попадает на рынок только примерно раз в 20 лет. Лекарства полиенового ряда, включая «Амфотерицин B», появились в 1950-е. Азолы в — 80-е, а эхинокандины, новые препараты, — в 2001 году. (Существует также «Тербинафин», который используется в основном для наружного применения, и «Флуцитозин» — в сочетании с другими препаратами.)
Но Ирвину ничего не помогало. «Я был скелетом, — вспоминает он. — Мой отец навещал меня и сидел со слезами на глазах. Мои дети не хотели на меня смотреть».
В последней попытке помочь команда в Дэвисе добыла для Ирвина новый препарат под названием Olorofilm. Он производится в Великобритании и не поступил еще на рынок, но клинические исследования были открыты для пациентов, которым больше ничего не помогало. Ирвин прошел отбор. Почти сразу, как только он начал лечение, ему стало лучше. Его щеки разгладились. Он смог встать на ноги с ходунками. Через несколько недель он вернулся домой.
Лихорадка долин сегодня встречается 8 раз чаще, чем 20 лет назад. Этот период совпадает с ростом миграции людей на Юго-Запад и Западное побережье — все больше строек и потревоженной земли, — а также с повышением температур и снижением влажности, связанными с изменением климата. «Coccidioides любит жить во влажной земле, он не образует споры и потому не очень заразен, — говорит Томпсон. — Споры образуются в периоды засухи. А у нас было очень много засух за последние десять лет».
Так как лихорадка долин всегда была пустынной болезнью, ученые предполагают, что угроза заражения останется в этой зоне. Но и тут все меняется. В 2010 году три человека заболели лихорадкой долин на востоке штата Вашингтон, в 900 милях к северу: 12-летний мальчик, который играл в каньоне и вдохнул споры, 15-летний подросток, который упал с квадроцикла и заразился через раны, и 58-летний строитель, инфекция достигла его мозга. Исследование, опубликованное два года назад, показывает, что такие случаи могут стать обычным делом. Морган Горрис, специалист по системам земледелия в Национальной лаборатории Лос-Аламоса, использует сценарии изменения климата, чтобы спрогнозировать, какая часть территории США станет домом Coccidioides к концу этого века. В сценарии с наибольшим ростом температуры зона с условиями, благоприятствующими лихорадке долин — средняя годовая температура 10,7 градусов по Цельсию (51 градус по Фаренгейту) и средние ежегодные осадки менее 600 миллиметров (23,6 дюймов), — достигает канадской границы и покрывает большую часть Запада США.
У Ирвина ушло почти два года на восстановление здоровья. Он до сих пор принимает по шесть таблеток Olorofilm в день и, видимо, будет это делать всю жизнь. Он снова вернул свой вес и силы, но его легкие все еще повреждены, и ему пришлось получить инвалидность. «Я учусь с этим жить, — говорит он. — Я буду жить с этим до конца».
Споротрикс нашел новый способ передачи. Лихорадка долины охватила новую территорию. C. auris, грибок, который воспользовался преимуществами COVID, сыграл похожую шутку, эксплуатируя нишу, открытую хаосом пандемии.
Этот грибок и так был опасным противником. Он не вел себя так же, как другие патогенные дрожжи, которые незаметно присутствуют в чьих-либо внутренностях и попадают в кровь или слизистые оболочки, только когда иммунная система выходит из равновесия. В начале ХХI века C. auris приобрел способность непосредственно передаваться от человека к человеку. Он научился жить на металле, пластике и жесткой поверхности тканей и бумаги. Когда первая вспышка COVID создала нехватку одноразовых масок и халатов, медицинским работникам пришлось заново использовать костюмы, которые они обычно выбрасывали между посещениями пациентов, чтобы не переносить инфекции. И C. auris был начеку.
В Нью-Дели врач и микробиолог Анурадха Чаудари занервничала, прочитав первые новости о коронавирусе, потому что COVID, похоже, оказался как воспалительным, так и респираторным заболеванием. Рутинной реакцией медиков на воспаление было снизить иммунную реакцию пациентов, используя стероиды. Это позволит грибкам заразить пациентов, подумала она. C. auris, смертельный и резистентный, уже идентифицировали в больницах сорока стран на каждом континенте за исключением Антарктики. Если работники здравоохранения, не зная того, переносут грибок в больницах на многоразовых костюмах, произойдет катастрофа.
«Я подумала: “О боже, отделения будут переполнены больными, и правила предотвращения инфекций будут нарушаться”, — сказала она недавно. — В любом отделении интенсивной терапии, где уже водится C. auris, он начнет сеять хаос».
Чоудари опубликовала предупреждение для других врачей в медицинском журнале в начале пандемии. Спустя несколько месяцев она написала обновление — отделение интенсивной терапии на 65 коек в Нью-Дели было заражено C. auris, и две трети пациентов, которые заразились дрожжевым грибком после того, как поступили с COVID, умерли. В американском бюллетене, который получил Чиллер, отмечали несколько сотен случаев в больницах и отделениях для хронически больных в Лос-Анджелесе и неподалеку от округа Ориндж. В одной из больниц Флориды признались, что заражены 35 человек. Там, где несколько, там и много, считали Центры, но рутинное тестирование, их способ расследования таинственного продвижения микроорганизма, было отменено из-за переработок врачей во время пандемии.
Но этого недостаточно. Врачи, знакомые с грибками, ожидали куда более серьезной угрозы, развития другого грибка, которому может подсобить пандемия COVID.
В природе «Аспергиллус фумигатус» (Aspergillus fumigatus) служит командой зачистки. Он поощряет гниение растительности, не позволяя миру погрязнуть в мертвых растениях и опавших листьях. Но в медицине он известен как источник оппортунистической инфекции, распространяющейся, когда поврежденная иммунная система человека не может отбиваться от его спор. Среди уже больных людей уровень смертности от инвазивного Aspergillus колеблется в районе 100 %.
Во время пандемии птичьего гриппа H1N1 Aspergillus начал находить новые жертвы среди здоровых людей, которые болели только гриппом. В больницах Нидерландов у ряда пациентов с гриппом начались проблемы с дыханием, они впадали в шок. Спустя несколько дней они умирали. К 2018 году врачи определили, что инвазивный легочный аспергиллез появлялся у одного из трех тяжело больных гриппом пациентов и убивал до двух третей из них.
Затем явился коронавирус. Он выжигал внутреннюю поверхность легких так же, как и грипп. Сети оповещения, которые связывают инфекционистов и микологов по всему миру, переполнились сообщениями об аспергиллезе, убивающем пациентов с COVID: в Китае, Франции, Бельгии, Германии, Нидерландах, Австралии, Ирландии, Италии и Иране. Какие бы опасные осложнения ни давал C. auris, аспергиллус еще хуже. C. auris обитает в больницах. Но аспергиллусом пациенты могут заразиться где угодно. Не существует способа уничтожить споры в окружающей среде или защитить людей от их вдыхания.
Врач из Балтимора Кирен Марр прекрасно осведомлена об опасности. Марр — профессор медицины и онкологии Медицинского центра Джонса Хопкинса, она руководит отделом инфекционных болезней при трансплантации и онкологии. Инфекции, которые поражают людей с пересаженными органами или костным мозгом, знакомое ей явление. Когда начался COVID, ее беспокоила возможная вспышка аспергиллеза, а также то, что больницы США, не зная об угрозе, упустят ее. Центр Джонса Хопкинса начал тестировать пациентов с COVID в больницах, используя европейские методики, пытаясь вовремя засечь инфекцию, чтобы ее остановить. В пяти лечебных учреждениях, где работает система Джонса Хопкинса, обнаружили, что у одного человека из 10 с тяжелым течением COVID развивается аспергиллез.
Несколько пациентов умерли, включая человека, у которого аспергиллус добрался до мозга. Марр опасается, что в стране будет много таких же пациентов, чье заболевание не выявят вовремя. «Это плохо, — сказала она этой весной. — Аспергиллус куда опаснее при COVID сегодня, чем C. auris. В этом нет никаких сомнений».
Проблема в борьбе с патогенными грибками не только в том, что они заразные и коварные. Дело в том, что грибки научились очень хорошо защищать себя от лекарств, которые мы используем, чтобы их убивать.
Ситуация напоминает проблему резистентности к антибиотикам. Фармацевтический рынок играет в чехарду, пытаясь выбиться вперед в эволюционных маневрах, которые бактерии используют, чтобы защищаться от лекарств. Для грибков все примерно так же, и даже хуже. Грибки приобретают резистентность к противогрибковым препаратам, но изначально таких лекарств еще и мало, потому что эту угрозу осознали сравнительно недавно.
«В начале 2000-х годов, когда я перешел из науки в промышленность, линия разработки противогрибковых препаратов не существовала», — говорит Джон Х. Рекс, физик и давний сторонник разработки антибиотиков. Рекс — главный врач компании F2G, которая работает над еще неодобренным препаратом, который принимал Торренс Ирвин. «Нигде в мире не было противогрибковых препаратов на стадии клинических или хотя бы доклинических испытаний».
Теперь это не так, но исследования, как и в случае с антибиотиками, двигаются медленно. Финансовые выгоды вывода нового лекарства на рынок не очевидны. Но разработка новых препаратов критически важна, потому что пациентам, возможно, придется принимать их месяцами, порой — годами, а многие существующие противогрибковые препараты токсичны. («Амфотерицин B», например, получил название «трясись — варись» за свои мучительные побочные эффекты). «Врач вынужден делать выбор: стоит ли бороться с грибковой инфекцией ценой работы почек, — говорит Сиара Кеннеди, президент и СЕО Amplyx Pharmaceuticals, компании, которая разрабатывает новое лекарство. — Но если я не буду бороться с инфекцией, то знаю, что пациент умрет».
Разработка новых лекарств также критически важна, потому что уже существующие теряют свою эффективность. Ирвин записался на испытания Olorofilm, потому что его лихорадка не поддавалась никаким существующим препаратам. C. auris уже демонстрирует устойчивость к препаратам из трех существующих классов противогрибковых. Аспергиллус набирает резистентность к противогрибковой группе, которая наиболее успешна в его лечении, известной как азолы, потому что он постоянно подвергается ее воздействию. Азолы используют во всем мире, и не только в сельском хозяйстве, для контроля над заболеваниями растений, но и при изготовлении красок, пластиков и стройматериалов. В игре в чехарду грибки уже впереди.
Лучшее средство против «нападения» грибков — не лечение, а профилактика. Не лекарства, а вакцины. Прямо сейчас не существует вакцины ни для одного грибкового заболевания. Но сложность длительного лечения пациентов токсичными лекарствами в сочетании с быстрым ростом числа заболевших делает их создание важной задачей. И, кажется, разработка одной такой вакцины уже возможно, пусть и не в ближайшее время.
Лихорадка долины не стала еще опаснее, чем была, учитывая, что 10 % населения США живут в эндемичной зоне, потому что инфекция приводит к выработке пожизненного иммунитета. Это предполагает возможность создания вакцины.
Исследователи пытались создать ее, начиная с 1940-х годов. Прототип, в котором использовалась убитая версия формы, принимаемой Coccidioides в теле — грибковые сферы, наполненные спорами, — отлично сработал на мышах. Но абсолютно провалился при клиническом испытании на людях в 1980-е годы.
«Мы сделали ее на последние деньги, и все хотели, чтобы она работала, — рассказывает Джон Галлиани, теперь профессор и директор Передового центра исследований лихорадки долины медицинского факультета Аризонского университета, который сорок лет назад входил в команду исследователей. — Несмотря на [плохую] реакцию и исследование, длившееся три года, мы сохранили 95 % людей, участвовавших в испытании».
Перейдем к собакам. Они постоянно роются в грязи и подвергают себя куда большему риску лихорадки долины, чем люди. В нескольких округах Аризоны около 10 % собак заболевают каждый год, и у них чаще развивается острая форма поражения легких, чем у людей. Животные страшно страдают, а лечить их долго и дорого. Но уязвимость собак, а также более низкие стандарты федеральных агентств, которые требуется соблюдать для одобрения препарата для животных по сравнению с препаратом для людей, делают их идеальной моделью для тестирования потенциальной вакцины. Помогает также любовь владельцев к своим питомцам и их готовность вывернуть карманы, когда, наконец, появился шанс сделать возможность реальностью.
Галлиани и Аризонская группа сегодня работают над новой формулой вакцины благодаря финансовой помощи сотен владельцев собак, гранту от Национальных институтов здоровья и коммерческой поддержке Калифорнийской компании Anivive Lifescience. Тестирование еще не завершено, но препарат может выйти на рынок лекарств для собак уже в следующем году. «Я думаю, это докажет возможность существования противогрибковой вакцины, если мы увидим, как она помогает собакам, увидим, что она безопасна, — говорит Лиза Шубиц, ветеринар и исследовательница Аризонского центра. — Я верю, что это и правда путь к вакцине для людей».
Эта инъекция полагается не на убитый грибок лихорадки долины. Она использует живую версию грибка, из которой изъят ген CPS1, являющийся ключом его цикла воспроизведения. Это удаление приводит к тому, что грибок не может распространяться. Ген был открыт командой фитопатологов и позже идентифицирован в Coccidioides Марком Обрахом из Аризонского университета, который изучает передачу патогенов между носителями. После создания мутировавшего Coccidioides с удаленным геном они с Галлиани экспериментально заразили лабораторных мышей, выведенных особо чувствительными к грибку. Возник сильный иммунный ответ, активировались клетки Т-хелперы первого типа, которые создают длительный иммунитет. Мыши прожили шесть месяцев, не проявив никаких симптомов лихорадки долины, хотя команда пыталась заразить их неизмененным Coccidioides. Когда по истечении полугода исследователи вскрыли мышей, они не нашли почти никаких грибков в их легких. Эта долгосрочная защита от инфекции делает грибок с удаленным геном самой многообещающей версией вакцины после работы Галлиани в 1980-х годах. Но превращение вакцины, разработанной для собак, в ту, которую можно будет использовать для людей, дело небыстрое.
Формула вакцины для собак будет рассматриваться Министерством сельского хозяйства США, а одобрением версии для людей будет заниматься Администрация по делам продовольствия и медикаментов. Потребуются клинические исследования, которые, вероятно, займут годы и задействуют тысячи людей, а не небольшое количество животных, необходимое для одобрения формулы для собак. В отличие от прототипа 1980-х годов, новая вакцина использует живой организм. Так как вакцины от грибков еще никогда не одобряли, не существует определенного способа ее оценки как для разработчиков, так и надзорных органов. «Мы будем одновременно строить самолет и лететь на нем», — говорит Галлиани.
Он предполагает, что на создание вакцины от лихорадки долины уйдет от пяти до семи лет и потребуются около 150 миллионов долларов, инвестиция, которая даст очень ненадежные гарантии прибыли. Но успешное средство может найти более широкое применение, защищая как постоянных жителей юго-запада, так и военный персонал на 120 базах и в других учреждениях эндемичной зоны, а также сотни тысяч мигрантов — «перелетных птиц», которые переезжают в регион на зиму. (Три года назад Центры по контролю и профилактике выявили случаи лихорадки долины в 14 штатах вне эндемичной зоны. Большинство заразившихся побывали на юго-западе зимой, и поставили диагноз после возвращения домой.) Согласно некоторым расчетам, вакцина потенциально ежегодно поможет съэкономить 1,5 миллиарда долларов для системы здравоохранения.
«Я не предвидел возможность создания вакцины 10 лет назад, — сказал Галлиани. — Но я думаю, теперь она возможна».
Если можно будет создать одну антигрибковую вакцину, она проложит путь и другим. Если прививка будет успешной с точки зрения науки и администрации и люди согласятся на вакцину, то нам не нужно будет постоянно стоять на страже грибкового царства. Мы сможем жить рядом и внутри него безопасно и уверенно, не боясь разрушений, которые способны причинить грибки.
Но для этого должны пройти годы, а грибки уже двигаются вперед, изменяя свои привычки, закономерности своего поведения, пользуясь такими случаями, как COVID, чтобы атаковать новые жертвы. Поэтому Том Чиллер не расслабляется.
«Последние пять лет нам кажется, что мы реально приближаемся к совершенно новому феномену, миру грибов, к которому мы просто не привыкли, — говорит Чиллер. — Как нам оставаться на шаг впереди? К чему именно нам присматриваться, чтобы не упустить то, что может случиться дальше? Мы изучаем эти происшествия не из академического интереса, а потому что они показывают нам, что нас, возможно, ожидает. Нам надо быть готовыми к новым сюрпризам».
