За два месяца до срока, установленного FDA для вынесения решения об одобрении спорного препарата от болезни Альцгеймера, группа высокопоставленных должностных лиц Управления практически единодушно выразила сомнение в его эффективности.
Совет из 15 топ-менеджеров компании, рассматривающих сложные вопросы, пришел к выводу, что перед одобрением препарата необходимо провести еще одно клиническое испытание. В противном случае, как отметил один из членов совета, одобрение может «привести к тому, что миллионы пациентов будут принимать адуканумаб без каких-либо признаков реальной пользы или, что еще хуже, им может быть причинен вред», говорится в протоколе собрания, имеющемся в распоряжении The New York Times.
«Нам крайне важно, чтобы решение принималось на основе надежных данных», — сообщается в документе.
В ходе собрания апологеты препарата получили как минимум третье предупреждение о том, что продвигаемый ими адуканумаб не показал подтвержденных клинически результатов, которые свидетельствовали бы о замедлении деградации когнитивных способностей благодаря его применению.
Тем не менее 7 июня FDA одобрило препарат. Это решение встретили резкой критикой многие эксперты по болезни Альцгеймера и другие ученые, потребовав провести расследование того, как Управление одобрило препарат с недоказанной эффективностью.
Как и почему FDA одобрило препарат — внутривенную инъекцию, продаваемую под торговой маркой Aduhelm с ценником 56 000 долларов в год, — и стало предметом тщательной проверки. Два комитета Конгресса исследуют процесс одобрения и ценообразования. Многое до сих пор неизвестно, однако проверка, проведенная The Times, показала, что процесс одобрения проводился необычно и включал решение FDA работать с Biogen гораздо теснее, чем это делается обычно.
Подозрения в сговоре побудили FDA провести внутреннее расследование после того, как этого потребовала группа защиты прав потребителей. Управление не разглашает детали запроса.
Хотя это решение считалось одним из самых значимых и спорных за последние годы, доктор Джанет Вудкок, исполняющая обязанности комиссара Управления, не участвовала в обсуждении и оставила окончательное решение за руководителем центра, который отвечал за заявки на одобрение лекарств, как подтвердило FDA.
В переписке с The Times Управление оправдывало свое решение тем, что это было первое зарегистрированное лекарство от болезни Альцгеймера за 18 лет. В FDA заявили, что «Управление не понижало и никогда не планирует понижать свои стандарты». По словам представителей Управления, принятие решения «было подкреплено научными и медицинскими фактами, законодательными нормами, а также авторитетной оценкой и в полном соответствии с действующими юридическими требованиями».
Отвечая на вопросы The Times, представители Biogen сообщили: «Компания на 100 % поддерживает препарат Aduhelm и результаты клинических исследований, на основании которых состоялось его одобрение».
Столкнувшись с растущим давлением на Управление, г-жа Вудкок обратилась к генеральному инспектору организации с просьбой провести расследование случившегося, а также публично признала «возникшие во время процесса одобрения проблемы», но не уточнила, какие именно проблемы имелись в виду.
«Данный эпизод существенно задел репутацию FDA, — заявил Уэйн Пайнс, бывший высокопоставленный чиновник FDA, автор заметок о работе организации. — Управлению необходимо пустить в ход все доступные средства, чтобы удостовериться, что решение было принято именно на основе научной экспертизы, а не чего-либо еще».
Принимая во внимание заметную нехватку препаратов для лечения пациентов, ряд экспертов в области болезни Альцгеймера действительно поддержали одобрение лекарства. Однако многие полагают, что данное решение было ошибкой с учетом сомнительных доказательств его эффективности, а также вероятности опухоли мозга и мозгового кровотечения, выявленных во время испытаний.
Два практически идентичных друг другу клинических испытания адуканумаба были прекращены в 2019 году, так как независимый мониторинговый комитет пришел к выводу, что препарат не помогает пациентам. Дальнейший анализ, проведенный компанией Biogen, установил, что участники испытаний, получившие самую высокую дозу адунакумаба во время одного из тестирований, испытывали незначительное замедление деградации когнитивных способностей, однако участники второго испытания не ощутили никаких положительных эффектов.
По прогнозам аналитиков, данный препарат может принести компании Biogen миллиарды долларов. Тем не менее с момента одобрения ряд влиятельных медицинских учреждений принял решение не предлагать препарат пациентам. Исполнительный комитет Американской Ассоциации неврологов (American Neurological Association) заявил находящимся в его рядах врачам о том, что «на основании клинических доказательств Aduhelm не должен быть одобрен на данный момент».
Даже ряд ученых, принимавших участие в ранних стадиях исследований препарата, организованных компанией, заявили в интервью, что они не поддерживают решение FDA.
«Данный препарат не может быть одобрен, — заявила доктор Виссия Виглиетта, бывший старший медицинский директор компании Biogen, принимавшая участие в разработке двух последних испытаний препарата. — Одобрение препарата ставит крест на всех моих научных убеждениях и снижает уровень требований ведомств, ответственных за регулирование медицинских препаратов». По словам г-жи Виглитетты, по данной причине она считает это унизительным с профессиональной точки зрения. Она также добавила, что «явно не для этого ее команда занималась исследованиями».
Во время объявления об одобрении препарата в июне FDA признало нехватку доказательств эффективности препарата для пациентов. Тем не менее Управление дало ему добро в рамках процедуры ускоренного одобрения, которая позволяет утверждение препарата даже в отсутствие убедительных доказательств его пользы при условии, что затронуты серьезные заболевания с ограниченным выбором препаратов для лечения и препарат хотя бы частично влияет на биологию заболевания (известную как «биомаркер») и создает «разумную вероятность предсказания клинической пользы».
Причина одобрения, которую официально озвучило Управление на публичном заседании, заключается в том, что препарат уменьшает объем белка амилоида, который формирует в мозгу больного Альцгеймером человека сгустки крови. Ряд экспертов в области болезни Альцгеймера утверждают, что доказательств того, что уменьшение количества данного белка замедляет развитие проблем с памятью и мыслительной деятельностью, недостаточно.
Большинство вопросов относительно одобрения препарата связаны с предположительно тесным сотрудничеством FDA и компании Biogen во время процесса одобрения, включая проведение многократных еженедельных встреч летом 2019 года для совместной оценки данных и планирования дальнейших действий, а также проведения презентации для комитета независимых экспертов.
После получения в декабре и январе ряда письменных обращений от группы защиты прав потребителей Public Citizen с призывами к расследованию сотрудничества с компанией Biogen, FDA организовало внутреннее разбирательство в связи с данным вопросом.
Внутреннее расследование состоялось весной, по мере того, как приближался срок принятия финального решения, и проводилось Центром оценки и исследования медицинских препаратов (Center for Drug Evaluation and Research). Как заявили в Public Citizen, их не проинформировали о проведении расследования. Представители компании Biogen также уверяли, что должностные лица FDA не связывались с ними насчет расследования.
До сих пор остается неясным, состоялось ли внутреннее разбирательство. Как заявил официальный представитель FDA Майкл Фельбербаум, Управление не будет комментировать данную тему, поскольку вопрос тесного сотрудничества с Biogen является предметом внешних расследований. Одобрение препарата стало апогеем тернистого пути для адунакамаба, которому практически вынесли «смертный приговор», когда его испытания были прерваны в марте 2019-го. Спустя 2 месяца компания Biogen решила возобновить попытки добиться одобрения препарата, поскольку последующие исследования установили незначительный положительный эффект для пациентов, принявших высокую дозу препарата во время испытаний.
В мае 2019 года доктор Эл Сэндрок, главный врач-специалист компании Biogen, организовал неформальную встречу с доктором Билли Данном, директором подразделения FDA, ответственного за изучение препаратов от болезни Альцгеймера, в рамках конференции неврологов, на которой они оба присутствовали. Как сообщает медицинское новостное агентство STAT (данные сообщения получили подтверждение The TImes), в ходе встречи доктор Сэндрок продемонстрировал некоторые данные, лежащие в основе новых исследований.
Несколько недель спустя после данной беседы была организована формальная встреча на территории FDA. Насколько известно из ее доступного протокола, представители компании Biogen и команда доктора Данна пришли к выводу о том, что «необходимо привлечь расширенные ресурсы для достижения максимального понимания существующих данных об адуканумабе». Как говорилось на встрече, «с учетом абсолютно уникальной ситуации, которую представляет собой нынешнее состояние программы развития адуканумаба, наилучшим вариантом является проведение дальнейших исследований в рамках двусторонних усилий Управления и компании-спонсора, то есть путем сотрудничества в рамках рабочей группы».
По словам представителей Biogen, идея сотрудничества была предложена FDA, а также «имела четкую структуру и документацию, что позволило FDA провести соответствующий глубокий анализ». Как заявили представители FDA, Управление «зачастую тесно сотрудничает с фармацевтической индустрией», особенно, когда речь идет о «значительной потребности в лечении тяжелых заболеваний».
Как заявил источник, знакомый с содержанием встречи, после того как руководители Biogen доложили обо всем случившемся совету директоров компании, «присутствующие были в шоке от того, что адуканумаб действительно может иметь будущее». По мере того как процесс набирал обороты, бывший сотрудник компании с удивлением заявлял о том, что его «повергло в шок столь тесное взаимодействие между двумя командами».
Во время проведения испытаний препарата доктор Данн и специалист Саманта Бадд Нэберлайн, ответственная за наблюдение над клиническими испытаниями компании Biogen, сотрудничали также над рядом других проектов. Они осуществляли взаимодействие, которое, по словам многих ученых, бывших должностных лиц FDA и сотрудников Biogen, размыло ожидаемые границы между регулирующим органом и компанией, надзор за которой он осуществляет.
Проекты включали в себя основу для понимания биологии болезни Альцгеймера, опубликованную в 2018 году на базе групповой работы, частично организованной Марией Каррило, главным научным сотрудником Ассоциации Альцгеймера (Alzheimer’s Association). Данная общественная организация, занимающаяся защитой прав пациентов, позднее выступала за одобрение лекарства несмотря на то, что ее научные советники утверждали о недостаточной убедительности имеющихся доказательств его эффективности.
Работа над этими проектами привела к разработке новых, созданных командой доктора Данна методологических принципов FDA для исследования препаратов против болезни Альцгеймера. Доктор Данн и доктор Бадд Хэберлайн также организовывали совместные презентации и появлялись вместе на конференциях в период тестирования адуканумаба.
Уильям Б. Шульц, ранее занимавший пост заместителя руководителя FDA и генерального советника Министерства здравоохранения и социальных служб США, в ведении которого находится FDA, заявил, что данное сотрудничество не было благоразумным. «Для должностных лиц FDA неприемлемо сотрудничать в подготовке публикаций и проведении презентаций с сотрудниками компаний, заявки которых находятся на рассмотрении этих самых должностных лиц, — заявил Шульц. — Данный эпизод подрывает существующие нейтральные отношения между регулирующим органом и регулируемой отраслью и подрывает доверие к FDA как государственному ведомству, на которое возложена колоссальная ответственность за принятие решений о безопасности и эффективности медикаментов».
Представители FDA заявили, что «часть функций агентства заключается в том, чтобы участвовать в группе, разрабатывающей схему борьбы с болезнью Альцгеймера», но отказались комментировать проведение совместных презентаций или подтвердить заранее согласованное участие в них доктора Данна.
На вопрос о рабочих отношениях доктора Бадд Хаберлейна с должностным лицом Управления доктор Прия Сингхал, руководитель отдела глобальной безопасности и стандартизации Biogen, ответила: «Отношения не определяют процедуры регулирования или ее результаты. Нет отношений, которые помогли бы игнорировать пробелы в данных».
В ноябре прошлого года компания Biogen и команда доктора Данна представили совместный доклад консультативному комитету независимых экспертов, не работающих в Управлении, которым было поручено проголосовать за то, готов ли адуканумаб к одобрению. Обычно компания-производитель и исследователи FDA выступают с отдельными докладами.
В совместной презентации утверждалось, что имеются «существенные доказательства эффективности для одобрения препарата». При этом использовались формулировки, которые, по словам бывшего должностного лица FDA, были нетипично пространными для научной презентации, а единственное положительное испытание, которое показало, что высокая доза препарата замедлила снижение на 0,39 пунктов по 18-балльной шкале, было преподнесено как «абсолютно убедительное».
Не все подразделения FDA пришли к такому выводу. Отдел биостатистики Управления оценил испытания иначе, написав в отдельном обзоре, представленном комитету, что «убедительные, существенные доказательства эффективности лечения или замедления болезни отсутствуют».
На исходе заседания, которое продолжалось сутки, консультативный комитет в подавляющем большинстве согласился с оценкой Отдела биостатистики. На вопрос о том, достаточно ли доказательств реальной помощи препарата пациентам, 10 членов комиссии проголосовали против, а один был не уверен. Голосов «за» не было.
«Практически единогласно проголосовать против одобрения, а затем выдать его от FDA — таких прецедентов не было никогда», — отметил г-н Пайнс, бывший сотрудник FDA, который сейчас руководит медицинской практикой в компании «APCO», фирме по связям с общественностью.
В течение нескольких месяцев после заседания консультативного комитета доктор Данн и его команда продолжали работать над тем, чтобы получить одобрение препарата.
Однако, когда дело было представлено на заседании Совета FDA по рассмотрению медицинской политики и программ 31 марта и 7 апреля, подавляющее большинство из 15 членов заявили, что доказательства не соответствуют пороговому значению для «возникновения всеобщей уверенности в полезности препарата», согласно протоколу заседания. Совет решил, что необходимо провести еще одно испытание, но оно может быть «более коротким и более эффективным», что противоречит утверждениям сторонников одобрения о том, что дополнительное испытание будет продолжаться годами.
И хотя Совет, в чьи функции входит только консультация, а не принятие решения об одобрении, признал, что некоторые пациенты будут принимать препарат, «несмотря на спорные моменты», как сообщается в протоколе, его члены тем не менее подчеркнули, что этот факт не должен влиять на принятие финального решения регулирующим органом.
Идея ускоренного одобрения возникла незадолго до конца испытаний, и ее выдвинул доктор Рик Паздур, глава онкологического центра FDA, который не был членом Совета. Данный факт не обсуждался подробно, но после заседания, учитывая неоднозначную позицию Совета, процедура ускоренного одобрения оказалась единственным способом сделать препарат доступным.
26 апреля доктор Патриция Каваццони, начальник доктора Данна и директор Центра оценки и исследований лекарств, провела внутреннее совещание по вопросу ускоренного одобрения, которое никогда не применялось для лекарств от болезни Альцгеймера.
Фактически в самых последних методологических разработках FDA относительно препаратов от болезни Альцгеймера, выпущенных доктором Данном в 2018 году, говорится, что «процедура ускоренного одобрения» в отношении этой болезни еще не была соблюдена, «несмотря на большое количество исследований». В документах говорится, что это связано с тем, что «в настоящее время нет достаточно надежных доказательств того, что борьба с амилоидными сгустками или другими биомаркерами болезни Альцгеймера может предсказать какой-либо положительный клинический эффект».
В то же время, на ноябрьском заседании консультативного комитета, доктор Данн заявил, что при рассмотрении вопроса об одобрении адуканумаба «амилоид не используется в качестве суррогата эффективности».
Процедура ускоренного одобрения предусматривает, что пока лекарство находится на рынке, компания должна проводить дополнительные испытания, что является довольно затратным мероприятием. Представители компании Biogen заявили, что ее целью было стандартное, а не ускоренное одобрение и, по их мнению, данные компании это одобрение обосновали.
На встречу, состоявшуюся 26 апреля, доктор Каваццони пригласила двух должностных лиц, не связанных с неврологическими препаратами, которые часто прибегали к процедуре ускоренного одобрения: доктора Паздура и доктора Питера Маркса, главного ответственного за регулирование вакцин. Вместе с доктором Каваццони они проголосовали за одобрение адуканумаба, как и доктор Иссам Зинех, директор Офиса фармакологии, и доктор Жаклин Корриган-Кюрей, которая руководила внутренним расследованием сотрудничества FDA и компании Biogen.
Руководитель отдела междисциплинарных исследований, доктор Шаври Бакман-Гарнер, которая курирует как фармакологию, так и биостатистику, не проголосовала ни за, ни против, заявив, что она понимает обе позиции. Единственное явное голосование «против», как известно из документов FDA, поступило от директора отдела биостатистики, доктора Сильвии Коллинз, которая заявила о своем «убеждении в недостаточности доказательств для поддержки ускоренного одобрения или любого другого типа одобрения».
Официальный представитель FDA, г-н Фельбербаум, отметил, что Управление «пришло к выводу, что уменьшение бета-амилоидных сгустков с достаточной вероятностью может привести к положительному клиническому эффекту, что отвечает требованиям для ускоренного одобрения».
Методологические указания 2018 года «больше не отражают текущее состояние науки», заявил Фельбербаум, упоминая результаты ранних этапов испытаний адуканумаба и других антиамилоидных препаратов. По мнению многих экспертов в области болезни Альцгеймера, этих доказательств было недостаточно, чтобы связать снижение уровня амилоида с замедлением деградации когнитивных способностей.
В переписке с The Times Управление также добавило, что решение было принято с учетом мнения пациентов, которые выразили «свою готовность без особой уверенность в клинической пользе получить ранний доступ к потенциально клинически ценному медикаменту».
28 апреля, согласно документам, полученным The Times, в Biogen сообщили, что адуканумаб теперь рассматривается в рамках процедуры ускоренного одобрения вместо стандартного.
Из них также становится ясно, что Biogen представила черновой вариант маркировки, которая обозначает, какие пациенты могут принимать лечение, что является обычным шагом на заключительных этапах исследования препарата перед возможным одобрением. Примерно за неделю до объявления об одобрении на этикетке препарата были указаны противопоказания, которые должны препятствовать получению пациентами препарата. Однако на одобренной этикетке есть только одно слово под противопоказаниями: «Нет».
В FDA заявили, что не комментируют переговоры о маркировке. Компания Biogen сообщила, что после «вдумчивого рассмотрения» был сделан вывод о том, что «лечащий врач в реальной жизни» должен решать, какие пациенты получат препарат.
Еще одно изменение было внесено в предложенную компанией этикетку. Перед утверждением в ней говорилось, что цель препарата — «отсрочить клиническое ухудшение состояния пациентов с болезнью Альцгеймера». Эта формулировка была изменена на «для лечения болезни Альцгеймера». В пояснительной записке утверждалось, что отдел продвижения рецептурных лекарств Федерального агентства по контролю за лекарствами «обеспокоен рекламным подтекстом фразы “для отсрочки клинического спада”, учитывая, что этот продукт проходит процедуру ускоренного одобрения».
«В контексте маркетингового продвижения, — предупреждается в примечании, — фраза предполагает гарантию эффективности».
