Егор Воронин — нью-йоркский вирусолог, специалист в области вакцинопрофилактики. Более двадцати лет он занимался исследованиями ВИЧ, его эволюцией и репликацией. С 2018 по 2020 год он возглавлял биотехнологическую компанию Worcester HIV Vaccine, занимающуюся разработкой вакцины от ВИЧ. В своем блоге shvarz Егор публикует массу интересных фактов о вакцинах, ВИЧ, о вирусах в целом, а в последние полтора года и о новом коронавирусе: он умеет рассказывать простым языком о сложном.
— «Вакцина» — слово года. С приходом коронавирусной пандемии только глухой не слышал о векторных и мРНК-вакцинах, спайковых белках и прочих биологических подробностях, связанных с вакцинами от COVID-19. Дюжину вакцин от ковида человечество изобрело и внедрило практически за год. В то же время над вакциной от ВИЧ ученые работают уже почти сорок лет, и пока мы не видим результатов. Объясните, почему ее до сих пор нет?
— Наверное, тот факт, что сейчас все следят за вакцинами, позволит объяснить это проще.
Чем ВИЧ отличается от коронавируса? Во-первых, разнообразие у ВИЧ намного больше. Все уже привыкли слышать, что вирусы меняются и мутируют: у ВИЧ это происходит на порядки быстрее, чем у коронавируса. Все эти мутировавшие штаммы «альфа», «бета», «дельта», появление которых мы наблюдаем в последние полтора года в мире, — у ВИЧ столько же мутаций произойдет за полтора года в одном человеке.
После своего появления штамм «дельта» вытеснил другие варианты и стал доминирующим в мире, а у ВИЧ одновременно циркулируют сотни разных штаммов. Теоретически мы смогли бы создать вакцину против какого-то одного штамма ВИЧ, но гораздо сложнее пытаться создать ее против такого огромного количества вариантов вируса, тем более что все время возникают и новые. Сейчас появился «дельта»-вариант коронавируса, и все переживают, что вакцины, сделанные против исходного штамма, будут против него неэффективны, и придется делать новые вакцины «для дельты» — а если мы начнем считать, сколько есть вариантов ВИЧ, мы будем перечислять их до конца дня.
— Это единственная проблема?
— Нет. Вторая проблема: как мы все уже знаем в отношении коронавируса — созданные против него вакцины хорошо предотвращают тяжелое течение болезни и смерть, но гораздо хуже защищают от заражения. Для COVID-19, как все же быстротечной болезни, это нормально: даже если вирус попадет в привитый организм, он не вызовет тяжелую болезнь, организм силами иммунной системы быстро его поборет, и человек скоро выздоровеет, вирус исчезнет.
С ВИЧ же совершенно другая ситуация. Он приспособлен к тому, чтобы жить в организме очень долго и ускользать от иммунной системы годами. Если мы не предотвратили его попадание в организм, то без терапии он будет в нем реплицироваться и в конце концов вызовет СПИД. Будучи привитыми от коронавируса, вы можете все равно им заразиться, но лишь чуть-чуть поболеете или даже не заметите, что вирус был, организм его вычистит, — а с ВИЧ это не работает. На ранних этапах разработки вакцин пытались измерять их эффективность именно по способности предотвращать не заражение ВИЧ, а последующее развитие СПИДа, но сейчас уже ясно, что если ВИЧ попал в организм, то без терапии СПИД неизбежно разовьется. Значит, в отношении ВИЧ нам нужна вакцина, которая будет полностью предотвращать само попадание вируса в организм, а это гораздо более высокая планка.
Отдельный вопрос — тестирование потенциальных вакцин. Почему удалось так быстро не только создать, но и протестировать вакцины от COVID-19? Потому что уже полтора года вокруг нас огромное количество инфекции. Вы начали испытание вакцины как положено: дали одной группе добровольцев опытную вакцину, второй такой же группе — плацебо, потом наблюдаете, в какой группе сколько людей заразится, а сколько нет. Для коронавируса результат у вас будет через три-пять месяцев, вы уже увидите разницу. А с ВИЧ каждое такое испытание приходится проводить несколько лет: это не только долго, но и очень дорого. Сколько клинических испытаний вакцин от COVID-19 было проведено за те полтора года, что «корона» с нами, — примерно столько же испытаний ВИЧ-вакцин было проведено за все тридцать с лишним лет, что они разрабатываются.
— Но с точки зрения обывателя все кажется просто: есть вирус ВИЧ, он выделен и хорошо известен. Так возьмите его, убейте, и убитый, обезвреженный вирус введите человеку — пусть организм вырабатывает иммунный ответ. Ведь так делались все классические вакцины. На каком этапе оказалось, что с ВИЧ это не работает?
— Начиная с того этапа, когда вы его убиваете. Сейчас все уже слышали про «спайковый белок» у коронавируса — своеобразные шипы, с помощью которых он поражает человеческие клетки и на распознавание которых нацелены вакцины. У ВИЧ тоже есть спайковый белок, и именно он является мишенью для большинства разрабатываемых вакцин, но есть ряд отличий с коронавирусом. Одно из них — гораздо большее разнообразие вариантов этого белка, мы уже это обсуждали.
В дополнение к этому у ВИЧ в сравнении с коронавирусом на поверхности вируса очень мало спайкового белка. У коронавируса из него построена целая «корона», потому он так и называется, а у ВИЧ всего 10–20 молекул на поверхности вируса. Для антител это гораздо более сложная мишень. Я также уже упоминал про приспособленность ВИЧ к избеганию иммунного ответа. Одно из таких приспособлений — покрытие спайкового белка гликанами: это такие полисахариды, которые обычно присутствуют на человеческих белках и которые вирус использует, чтобы «маскироваться» от иммунной системы. У коронавируса этих гликанов намного меньше, он более «открыт» для распознавания иммунной системой, чем спайковый белок ВИЧ.
Ну и наконец, спайковые белки и у коронавируса, и у ВИЧ очень нестабильны. Они работают как взведенная мышеловка: как только вирус взаимодействует с рецепторами на живой клетке организма, он хлоп! — и полностью меняет форму и использует всю свою энергию, чтобы внедриться в клетку. Когда мы инактивируем вирус, пытаясь создать «убитую» вакцину, то спайковый белок тоже меняет форму, и для иммунной системы уже не выглядит так, как на поверхности цельного вируса. Поэтому спайковый белок в коронавирусных вакцинах специальным образом изменен, чтобы он сохранял свою первоначальную форму. Эта технология, кстати, впервые была разработана как раз для ВИЧ.
Нужно сказать, что описанный вами «дедовский» метод — «убей вирус и сделай из него вакцину» — никогда особенно хорошо не работал для вирусов, он гораздо лучше подходит для бактерий. Вакцин, сделанных просто из убитых вирусов, не так уж много: грипп, гепатит А, одна из вакцин от полиомиелита и бешенство. Гораздо большее число вакцин используют ослабленные вирусы или являются рекомбинантными. Технологию с ослабленным ВИЧ пытались исследовать на обезьянах, но у них в организме он мутировал, вернулся обратно в патогенную форму и вызвал СПИД. После этого данное направление практически заглохло, потому что вряд ли возможно получить разрешение на такие испытания на людях: слишком велик риск ввести здоровым добровольцам ослабленный вирус, который теоретически может вызвать смертельную болезнь.
— Над вакциной от ВИЧ работают уже не первый десяток лет. При этом были сделаны какие-то побочные открытия, которые можно применять в других областях? Например, в нынешней борьбе с коронавирусом?
— Попытки создать вакцины от ВИЧ начались сразу же, как только вирус был впервые выделен. Пытались сделать вакцины на основе убитого вируса, на основе рекомбинантных белков, продолжают активно работать над векторными вакцинами. А когда появился COVID-19, практически все мои коллеги, кто занимался вакцинами от ВИЧ, перекинулись в область коронавируса. Я смотрю на научные статьи о коронавирусе — там все знакомые имена.
Я уже упоминал, что технология стабилизации спайкового белка была разработана для ВИЧ, это был один из главных прорывов в вакцинологии за последние десять лет, и она нашла отличное применение в вакцинах от COVID-19.
Известный вирусолог Барни Грэм, который занимался именно стабилизацией вирусного белка у ВИЧ и у респираторно-синцитиального вируса, сыграл важную роль в разработке одной из самых популярных в мире вакцин от COVID-19 компании Moderna.
Другая вакцина от коронавируса, Johnson&Johnson, основана на разработках в области ВИЧ: фирма Johnson&Johnson в свое время купила небольшую фирму, которая занималась созданием вакцины от ВИЧ на основе аденовируса 26 типа (сейчас проходит испытание этой вакцины в Европе и Америках). Для разработки вакцины против коронавируса им было достаточно просто поменять в уже готовой технологии вирусный белок с ВИЧ на «корону».
Мишель Нуссенцвайг, который выделил нейтрализующие антитела к коронавирусу, разработал технологию выделения этих антител в ходе многолетних исследований антител к ВИЧ и вирусу иммунодефицита обезьян. Памела Бьоркман, ведущий специалист Caltech по структуре вирусных белков, раньше изучала в том числе и ВИЧ.
— Это известные имена, но применяются ли отработанные на ВИЧ методики?
— Сами методы тестирования на нейтрализующие антитела были разработаны для ВИЧ, а теперь применяются для COVID-19. В области тестирования вакцин существует огромная сеть клинических центров и лабораторий и в США, и в Африке, и по миру — она была создана для ВИЧ-инфекции, после начала пандемии ее просто взяли и перепрофилировали под коронавирус, а заведуют ею те же самые ученые.
До пандемии непосредственно семейством коронавирусов мало занимались, и узких специалистов по ним было немного, а ВИЧ исследовали многие вирусологи, эта область хорошо финансировалась, так что с приходом в нашу жизнь COVID-19 их опыт и знания сразу переставили на «коронавирусные» рельсы. Я полагаю, часть из этих людей продолжит заниматься коронавирусами в будущем (наверняка эта тема будет гораздо активней финансироваться, чем раньше), но многие уже возвращаются обратно к ВИЧ.
С другой стороны, технологии, нашедшие применение в вакцинах от COVID-19, сейчас интересуют и исследователей ВИЧ: технология мРНК вакцин разрабатывалась и для ВИЧ, но сейчас работы в этой области существенно активизировались.
— Кто-нибудь из российских ученых занимается разработками вакцины от ВИЧ?
— В России разработки вакцин от ВИЧ ведутся, но их немного. Есть три исследовательские группы: в Москве, Петербурге и в Новосибирске. У них есть определенные наработки, но пока они не прошли дальше первой фазы испытаний.
— Создается впечатление, что мир уже устал ждать вакцины от ВИЧ. ВОЗ делает ставку на стратегию «90–90–90»: грубо говоря, обеспечить всех ВИЧ-положительных людей в мире антиретровирусной терапией и тем самым положить конец передаче вируса: ВИЧ не сможет передаваться дальше и исчезнет с лица земли вместе со своим последним носителем, когда он умрет в глубокой старости от чего-нибудь другого. Как смотрит на это исследовательская индустрия?
— Для испытаний ВИЧ-вакцин наступают тяжелые времена. С точки зрения науки там разрабатывается масса интересного. Но мир не может ждать результатов, и сейчас ВИЧ-положительные люди принимают АРВТ, а в ближайшем будущем на рынок, вероятно, выйдут пролонгированные, «долгоиграющие» формы АРВТ, когда вместо ежедневных таблеток будет достаточно сделать один укол раз в месяц или даже несколько месяцев, и он будет подавлять вирус. Появились профилактические препараты — PrEP, предотвращающие заражение ВИЧ. Возможно, появятся инъекции нейтрализующих антител. Это замечательно для пациентов, но ставит под большой вопрос возможность испытания вакцин классическим методом.
Вопрос в большей мере этический. Раз уж существуют эффективные методы предотвращения ВИЧ-инфекции, то нельзя не делать их доступными участникам клинических испытаний. Но если мы предоставляем их всем участникам клинических испытаний (и плацебо-группе, и группе, получающей вакцину), то количество новых инфекций будет чрезвычайно мало в обеих группах, и эффективность вакцины будет невозможно измерить. Или придется делать испытания еще обширнее и еще длинней, что еще больше повысит их стоимость.
Перспективы разработки вакцины от ВИЧ тают с каждым днем именно потому, что сложно их тестировать, не подвергая людей риску заразиться в ситуации, когда есть готовые способы избежать этого риска. Но нельзя сказать, что ученые полностью потеряли надежду. Уже ведутся активные обсуждения новых подходов к проведению клинических испытаний ВИЧ-вакцин в будущем.
Коллаж: Анна Лукьянова
