Данная схема приема терапии не просто спасала жизни людей, живущих с ВИЧ (при условии доступа к необходимым услугам здравоохранения), она также восстанавливала пораженную вирусом иммунную систему, что позволило людям, принимающим высокоактивную антиретровирусную терапию (АРТ), вести нормальную и здоровую жизнь.
Однако по-прежнему оставались серьезные вызовы, такие как угроза безопасности и труднопереносимые побочные эффекты. Кроме того, необходимо было принимать большое число таблеток в разные часы в течение суток, что создавало проблемы с выполнением условий данных схем. Ситуация со временем улучшилась, и на сегодняшний день большинство ЛЖВ имеют примерно такую же продолжительность жизни, что и люди, живущие без ВИЧ.
Помимо эффективного лечения ВИЧ, также стало возможно успешно принимать лекарства против ВИЧ в качестве доконтактной профилактики (ДКП). Кроме того, ЛЖВ, чей вирус подавлен антиретровирусной терапией как минимум полгода, не могут передать вирус через половой контакт — формула, известная как «Н = Н» («Неопределяемый = Непередающийся»).
Зачем нужно лекарство?
Тем не менее создание лекарства от ВИЧ по-прежнему является труднодостижимой задачей. Даже несмотря на наличие эффективного лечения и профилактики, лекарство от ВИЧ — важная цель. Разумеется, для ЛЖВ изобретение лекарства положит конец в пожизненной необходимости проходить терапию. На сегодняшний день будущее за препаратами долгосрочного действия, однако для 38 миллионов ЛЖВ в мире излечение стало бы идеальной целью. Мировое сообщество смогло бы приблизиться к полному искоренению ВИЧ/СПИДа и снять нагрузку с системы здравоохранения как национального, так и муниципального, и регионального уровней.
В силу этих причин целый ряд государственных деятелей, научные круги, НКО и частный сектор прилагают активные усилия по разработке безопасного и доступного лекарства от ВИЧ. По аналогии с современными схемами антиретровирусной терапии — для полного излечения от ВИЧ могут понадобиться комбинации препаратов и процедур, которые по-разному работают с вирусом. Из-за того что ВИЧ умеет коварно таиться в организме человека, создавая резервуары, не распознаваемые иммунной системой, излечение от ВИЧ может потребовать использование одной из двух основных форм либо их совместное применение (по мнению исследователей, их появление на практике состоится минимум через десятилетие). Эти два подхода носят следующие названия: 1) ремиссия без приема АРТ и 2) полное искоренение вируса.
Неопределяемые без терапии
Первый подход к разработке лекарства от ВИЧ называется «ремиссия без приема АРТ». Его также определяют как «функциональное» излечение, так как он превращает ВИЧ в безвредный вирус, не выводя его полностью из организма.
АРТ эффективно справляется с выведением вируса из циркулирующей крови человека, живущего с ВИЧ, что позволяет ему оставаться здоровым и делает невозможной (при наличии неопределяемой вирусной нагрузки в течение шести месяцев) передачу вируса сексуальным партнерам (Н = Н). Однако даже при подавлении вируса антиретровирусной терапией ВИЧ продолжает находиться в так называемых резервуарах, которые состоят из клеток иммунной системы организма (прежде всего, клеток CD4), содержащих ВИЧ в форме ДНК ВИЧ («провирусная ДНК»). Такую форму ВИЧ называют «латентной», потому что она прячется от определения иммунной системой. Также данные клетки называют «спящими», поскольку они не занимаются активным производством новых копий вируса.
Поскольку клетки являются «латентно инфицированными», «спящие» клетки реактивируются и начинают быстро производить новые копии полноценного ВИЧ. По этой причине ЛЖВ необходимо продолжать прием АРТ на протяжении всей жизни — если прием прекратится, определяемый вирус возвращается.
Одним из главных направлений исследований, направленных на разработку лекарства от ВИЧ, является поиск способа, который позволил бы предотвратить превращения латентных клеток в резервуарах в активные. Такой метод «устойчивой ремиссии без приема АРТ» позволил бы ЛЖВ подавлять свой латентный вирус без использования ежедневной терапии. Ученые работают с рядом различных стратегий по достижении ремиссии ВИЧ без приема постоянной терапии.
Большинство подходов, направленных на достижение ремиссии без приема АРТ, включают в себя модификацию иммунной системы с целью установить долгосрочный контроль над вирусом. Исследователи пытаются манипулировать иммунной системой с целью заставить ее распознавать и обезвреживать зараженные ВИЧ клетки или изменять их функционирование, чтобы те лучше справлялись с инфекцией.
Перспективным методом достижения ремиссии без приема АРВТ являются нейтрализующие антитела широкого спектра действия (bNAbs). Эти белки могут предотвратить заражение человеческих клеток практически всеми штаммами ВИЧ и способствовать уничтожению уже инфицированных клеток. Несмотря на то, что такие антитела производятся организмом самостоятельно у некоторых ЛЖВ, обычно их количество слишком мало, чтобы оказать ощутимую пользу, или их выработка производится на слишком позднем сроке после заражения, в результате чего они не способны контролировать быстро размножающийся и мутирующий вирус.
В настоящее время проводятся исследования на животных и людях, принимающих АРТ, с целью определить, способны ли периодические инфузии и инъекции данных антител удерживать ВИЧ в подавленном состоянии после прекращения приема АРТ. Ученые разрабатывают варианты такого вида антител с улучшенными характеристиками, в том числе с большей эффективностью и более длительным пребыванием в организме, а также тестируют лечение комбинациями двух или трех вариантов таких антител.
Полное удаление вируса из организма
Другим важным подходом к поиску лекарства от ВИЧ является «эрадикация вируса», то есть его полное удаление из человеческого организма, включая провирусные ДНК в латентно-инфицированных клетках. У этого подхода также есть название — «стерилизующее» лекарство, поскольку оно уничтожает инфекцию. Кроме того, его называют «классическим» лекарством, так как оно дает излечение в самом прямом смысле этого слова. Стратегии, разрабатываемые в этой категории, имеют также распространенные названия shock and kill («шокируй и убей») и block and lock («заблокируй и запри»).
Изменение латентного статуса, очистка резервуаров. В рамках метода shock-and-kill ученые работают над способом использования специальных препаратов, чтобы «вытащить» латентно-инфицированные клетки ВИЧ из резервуаров и обнажить белки ВИЧ на их внешней оболочке. Как только спящие клетки начинают производить вирусные белки, они могут быть замечены усиленной иммунной системой либо препаратами и впоследствии уничтожены. На данный момент в лабораториях и в рамках клинических испытаний проводится оценка нескольких препаратов, изменяющих латентное состояние вируса.
Укрепление иммунных клеток для борьбы с ВИЧ. При отсутствии необходимого лечения ВИЧ уничтожает иммунную систему большинства ЛЖВ, со временем приводя к оппортунистическим заболеваниям, связанной с ВИЧ онкологией и к смерти. Тем не менее небольшая доля ЛЖВ не принимает АРТ, при этом их вирус регулярно находится в подавленном состоянии. Каким-то образом их иммунные системы естественным путем защищают организм от вируса и его разрушительного влияния.
С этим также связан феномен людей, которые имели рискованные контакты с ВИЧ-положительными партнерами, но при этом остались не инфицированными — таким образом, их иммунная система защищает их от ВИЧ. Если у исследователей получится воссоздать аналогичный уровень резистентности организма к ВИЧ среди большинства ЛЖВ, то остановка распространения вируса и излечение будут возможными.
Пересадка стволовых клеток. В начале 1990-х ряд исследований показал, что люди с более высокой природной защитой от ВИЧ часто имели мутации в гене, который кодирует белок под названием ССR5 (этот белок возникает на поверхности иммунных клеток человека и используется вирусом для проникновения в клетку с целью дальнейшего инфицирования). Если белок CCR5 не функционирует должным образом или в принципе отсутствует, ВИЧ больше не может поглощать иммунные клетки. Если ученым удастся заблокировать функционирование ССR5 или совсем исключить появление этого белка на поверхности иммунных клеток, у них появится возможность лучше контролировать ВИЧ-инфекцию либо полностью избавить от нее организм.
По предположениям некоторых ученых, если человеку, живущему с ВИЧ, пересадят костный мозг, используя в качестве донора человека с мутацией белка ССR5, его новые клетки смогут восстановить у реципиента иммунную систему, имеющую резистентность к ВИЧ. Однако пересадка костного мозга является сложной и крайне рискованной процедурой, поэтому эту теорию можно протестировать только на тех ЛЖВ, которым жизненно необходима пересадка костного мозга для лечения тяжелой формы рака.
Несмотря на многократные испытания этого метода, только в двух случаях он оказался успешным. Первый из них был много лет известен как «берлинский пациент», позже выяснилось, что им оказался американец Тимоти Рэй Браун, человек, живущий с ВИЧ, у которого был диагностирован острый миелоидный лейкоз (рак, поражающий лейкоциты) во время его проживания в Германии. В 2007 году Браун практически скончался во время пересадки, однако в результате ему не только удалось победить лейкемию, но и полностью удалить ВИЧ из своего организма.
Адам Кастильехо, также известный как «лондонский пациент», стал вторым человеком, которому удалось излечиться от ВИЧ путем трансплантации спинного мозга от донора, имеющего мутацию CCR5. Кастилльехо страдал от лимфомы Ходжкина (рака, поражающего лимфатическую систему). Пересадка костного мозга у «лондонского пациента» случилась в 2016 году.
Браун (1996 г. р.) умер в 2020 году после рецидива рака, Кастильехо (родился в Венесуэле в 1980 г.) продолжает жить здоровой жизнью.
Генная терапия. Хотя данные кейсы с пересадкой костного мозга дают «концептуальное доказательство» того, что ВИЧ можно вылечить, сама операция является крайне рискованной и дорогостоящей процедурой, которую проводят только для лечения угрожающих жизни болезней в отсутствие других возможностей лечения. К сожалению, данный метод не реалистичен для излечения миллионов ЛЖВ во всем мире, и на данный момент он был успешен только дважды. Однако представляется возможным использовать мутацию CCR5 для излечения от ВИЧ, используя тип генной терапии под названием «генное редактирование».
Кроме того, некоторые эксперты выступили с предложениями использовать технологию генного редактирования для атаки «провирусной ДНК», вырезая ее полностью из латентно-инфицированных клеток. Когда ВИЧ внедряется в клетку, он «вставляет» собственный геном в ее ДНК. Недавно разработанная биотехнология позволяет находить и удалять эти гены из латентных клеток с помощью ферментов, разрезающих ДНК. Исследования, проведенные на животных, показали, что генное редактирование может вырезать провирусную ДНК из инфицированных клеток.
Главным вызовом при использовании метода генетического редактирования в клинической практике на данный момент является поиск ответа на вопрос, как доставить редактирующие гены ферменты ко всем клеткам, составляющим резервуар ВИЧ, не подвергая при этом риску безопасность пациента, — для этого необходимо проведение большего количества дополнительных исследований.
Но когда?
Для того чтобы четко сказать, когда одна или несколько подобных инноваций смогут принести пользу ЛЖВ, по словам исследователей, нужно преодолеть еще множество препятствий. «Делать прогнозы всегда опасно», — заявил Ричард Джеффрис, директор проекта The Cure Project at Treatment Action Group, исследовательского и аналитического центра в Нью-Йорке, деятельность которого направлена на то, чтобы положить конец эпидемиям ВИЧ, туберкулеза и гепатита С.
«Тем не менее можно предусмотреть процедуру (или систему процедур), которая будет способствовать подавлению вируса после прекращения приема АРТ, а также возможность проведения анализов на вирусную нагрузку в домашних условиях, чтобы люди могли отслеживать возможный ее скачок. Главным вызовом для ученых, — считает Джеффрис, — является тот факт, что ни одна интервенция в человеческий организм не смогла добиться длительного подавления вирусной нагрузки после отмены АРТ у значительного числа реципиентов».
Иллюстрация: Анна Сбитнева
