Исследование Mosaico — взлет
В основе вакцины Ad26.Mos4.HIV лежали мозаичные иммуногены, характерные для многочисленных подтипов ВИЧ, распространенных в мире. Для доставки мозаичного иммуногена использовался аденовирус 26 серотипа (Ad26).
В ней задействовалась та же система доставки антигена (или платформа вирусного вектора) — аденовирус 26, который использовался в вакцине J&J против COVID-19.
Проверка эффективности и безопасности вакцины от ВИЧ под названием Ad26.Mos4.HIV началась в 2019 году. В исследовании участвовали 3900 человек в возрасте от 18 до 60 лет из Европы, Северной и Южной Америки. В течение года каждый из них получал четыре дозы вакцины или плацебо.
Две последние вакцинации сопровождались введением двухкомпонентной рецептуры, которая содержала белок оболочки ВИЧ gp140 подтипа С и мозаичный белок gp140 с добавлением адъюванта фосфата алюминия для усиления иммунного ответа. Все введения вакцины завершились в октябре 2022 года.
…падение
Большинство участников (81%) прошли полный курс вакцинации. По результатам испытаний процент людей, получивших ВИЧ в группе плацебо и в контрольной группе, был одинаковый. Вакцина показала менее 50% эффективности, и по протоколу исследование пришлось прекратить. Всех добровольцев, получивших положительный тест на ВИЧ, направили на лечение.
«Мы явно разочарованы, — говорит профессор Линда-Гейл Беккер, генеральный директор Фонда здоровья Десмонда Туту и директор Центра ВИЧ Десмонда Туту при Кейптаунском университете, — но в связи с многолетними поисками неуловимой вакцины для предотвращения ВИЧ мы не сдаемся. Необходимо вернуться к начальной точке, чтобы разобраться в этом и попробовать еще раз. Мы не можем отказаться от этого. Это слишком важно», — сказала она.
Другие провальные испытания
В 2021 году прошло испытание фазы 2b под названием Imbokodo (или HVTN705) аналогичной вакцины, протестированной на цисгендерных женщинах в пяти странах Южной Африки. Эта вакцина тоже была создана на основе аденовирусного вектора Ad26, экспрессирующего мозаичные антигены вируса Gag/Pol/Env, и адъюванта на основе алюминия. В испытаниях приняли участие 2,6 тысяч женщин (1,3 тысяч в группе плацебо, и 1,3 тысяч — в группе, получавшей вакцину) в 23 медицинских центрах. Заболеваемость ВИЧ составила 4,3 на 100 человек в группе плацебо по сравнению с 3,6 в группе, получавшей вакцину. Первичная эффективность была равна 25,2%. Вакцина хорошо переносилась: 50% в группе вакцинации сообщили о слабой или умеренной боли в месте введения. О легких или умеренных системных нежелательных явлениях сообщили 56% и 66% в группах плацебо и вакцины соответственно, а о серьезных нежелательных явлениях не сообщалось. Несмотря на безопасность вакцины, ученые оценили заболеваемость ВИЧ как высокую в группе, получавшей препарат, и исследование было прекращено.
В 2020 году также было остановлено испытание вакцины против ВИЧ (HVTN 702) среди более чем 4500 ВИЧ-отрицательных людей в возрасте от 18 до 35 лет в 14 регионах Южной Африки. Вакцина оказалась неэффективной в предотвращении передачи ВИЧ.
Нужны новые подходы. Но какие?
По словам ученых, благодаря опыту разработки антиковидной вакцины стратегия борьбы с ВИЧ теперь заключается в поиске иммуногенов и технологических платформ, которые индуцируют нейтрализующие антитела. «Платформа информационной РНК (мРНК) может помочь нам, поскольку она индуцирует мощные нейтрализующие антитела», — говорит профессор Гленда Грей, президент Южноафриканского совета медицинских исследований.
Эксперты считают платформу мРНК многообещающей, потому что с ней они могут очень быстро выполнять итерации — то есть изменять или модифицировать свой подход, что особенно важно, учитывая способность вируса ВИЧ быстро скрываться и мутировать.
Создание вакцины против COVID-19 менее чем за два года по сравнению с многолетним безуспешным поиском вакцины от ВИЧ отчасти связано с первым использованием платформы препаратов на основе мРНК и легкостью, с которой исследователи смогли нацелиться на спайковый белок CoV-2. Одна из причин, по которой вакцины против ВИЧ сложнее разработать, заключается в том, что у вируса нет четкой мишени, такой как шиповидный белок SARS-CoV-2.
Линда-Гейл Беккер объясняет, что иммунная система борется с патогенами двумя способами: один — через В-клетки и антитела, а другой — через Т-клетки. «Когда мы рассматривали вакцины от ВИЧ в прошлом, мы больше склонялись к реакции типа Т-клеток, а не к реакции антител (В-клеток). Вакцина Ad26 от коронавируса действительно проявляет свои качества благодаря активности Т-клеток, тогда как мРНК-вакцины против COVID-19 дают больший импульс антителам (В-клеткам)». Влияние на тяжелую болезнь, на то, чтобы убедиться, что инфекция не такая серьезная, было связано с активностью Т-клеток.
Ученые надеялись, что даже если вакцина не остановит ВИЧ, он будет протекать легче, а вирусная нагрузка будет ниже — а значит, человек может не торопиться с приемом АРТ.
«Однако мы поняли, что эти вакцины не прижились. Мы действительно хотим остановить инфекцию, если сможем, а это значит, что нам понадобятся антитела, которые представляют собой реакцию В-клеток», — говорит она.
Моноклональные антитела и активная вакцинация
Сейчас исследователи рассматривают два различных способа получения широко нейтрализующих антител для борьбы с ВИЧ. Один из них заключается в том, чтобы вводить их напрямую, аналогично доконтактной профилактике. «Идея состоит в том, что вы вводите антитело, которое, увидев возбудителя, немедленно цепляется за него, упаковывает и выводит из организма», — говорит Беккер.
Некоторые доказательства перспективности этого подхода были получены в одном из исследований 2021 года — в нем изучалось моноклональное антитело, известное как VRC01. Оказалось, что монотерапия VRC01 у людей, начавших прием АРТ во время острой фазы ВИЧ-инфекции, хорошо переносилась, но не имела значительного вирусологического эффекта после прерывания АРТ. «Для ВИЧ недостаточно одного моноклонального антитела. Нам необходимо инвестировать в дополнительные исследования. Необходимо ускорить исследования эффективности коктейлей моноклональных антител, чтобы продемонстрировать их полезность», — говорит Грей.
Второй способ индуцировать широко нейтрализующие антитела, по словам Грея, заключается в «имитации» этих антител с помощью активной вакцинации. «Нам необходимо найти способ “обучить” организм человека вырабатывать эти широко нейтрализующие антитела, которые цепляются за патогены и сразу же избавляются от них. Мы думаем, что это путь, по которому нам нужно идти».
А еще нужны деньги
Даже несмотря на то, что ученые не нашли вакцину для профилактики ВИЧ, они получили много новой информации о вирусах. Но теперь они опасаются, что прекращение инвестиций в разработку вакцины против ВИЧ нанесет огромный урон их дальнейшей работе. Специалисты настаивают: власти разных стран должны поощрять исследования в области ВИЧ и поддерживать молодых ученых. По словам Грей, сейчас есть «тревожная тенденция» перехода молодых ученых от инфекционных заболеваний к раку и другим неинфекционным заболеваниям.
«Мы теряем темпы развития научной карьеры. Мы должны быть открытыми для новых исследований. Нам необходимо продолжать делать это, несмотря на неудачи. Нам нужна вакцина, а для этого требуются постоянные инвестиции на глобальном уровне. ВИЧ встречается у бедных людей и среди ключевых групп населения. А иногда бедные и ключевые группы населения не являются приоритетом для богатых», — говорит Грей.
Инъекционная терапия
Инъекционную терапию называют настоящим прорывом в лечении ВИЧ — вместо ежедневного приема таблеток люди могут получать инъекции один или два раза в месяц в зависимости от режима. В середине декабря в России зарегистрировали каботегравир. Он применяется в комбинации с инъекционным рилпивирином — это первая в мире схема лечения ВИЧ длительного действия с режимом один раз в месяц или один раз в два месяца. Такая комбинация под торговым названием Сabenuva уже одобрена в некоторых странах, а в Европе инъекционный каботегравир доступен под торговым наименованием Vocabria. А сегодня, 1 февраля стало известно о регистрации рилпивирина.
«Инъекционная АРТ длительного действия — это большой медицинский прорыв, который позволяет пересмотреть наши взгляды на многие подходы к лечению. Например, приверженность к лечению теперь может означать приверженность к регулярным визитам в больницу, а не количество принятых таблеток за определенный период. Практическое внедрение такой терапии требует более индивидуального подхода к каждому пациенту. Нужно учитывать многие стороны его жизни, которые раньше могли не обсуждаться с врачом. При назначении инъекционной АРТ на практике рассматривается подробное досье каждого пациента, где указываются все медико-социальные аспекты. К примеру, у пациента уточняют характер его работы, чтобы он не находился в длительных командировках и мог посещать центр каждые два месяца. В любом случае для многих людей с ВИЧ инъекционная АРТ позволит значимо улучшить качество жизни, устранить “усталость от приема препаратов”, уменьшить полипрагмазию. Важно, чтобы такие режимы АРТ как можно скорее стали доступны для пациентов», — говорит инфекционист Антон Еремин.
