Болезни крови — кто в группе риска? Гематолог — об открытиях в онкогематологии, таргетной терапии и главных сложностях сферы

— Что нового мы узнали о болезнях крови за последние 20 лет?

— Острый миелобластный лейкоз, встречающийся в пожилом возрасте, лечится плохо. После диагностики от силы 5% больных старше 65 лет переживают 5 лет. В последнее время описывают феномен возрастного клонального кроветворения. У взрослого человека клетки крови, постоянно делясь, копят мутации. И к 70 годам человек может накопить более миллиона различных мутаций в стволовых клетках. Два года назад опубликовали интересное исследование о пожилых пациентах с острыми миелоидными лейкозами. Исследователи собирали пробы ДНК (ДНК — это генетический материал стволовой клетки) в середине 1990-х, собрали более 500 проб из разных стран, от Израиля до Канады. Из этих 500 образцов 100 были с острым миелоидным лейкозом, а 400 принадлежали здоровым пожилым людям. Проанализировав геном этих клеток, ученые обнаружили, что есть определенные наборы изменений в генах, предрасполагающие к развитию этих заболеваний. В 2000-х годах провели диагностику у пожилых здоровых людей. У 37 человек из набранной группы спрогнозировали рак, и он возник у 29 из них. Это одно из основных открытий в области понимания работы костного мозга и болезней крови. Открытие так называемого клонального возрастного гемопоэза объясняет, почему у пожилых людей опухоли крови встречаются намного чаще, чем у молодых людей.

— Таргетные препараты тоже ведь можно считать революционным открытием?

— Особенность таргетных препаратов в том, что они действуют на конкретные мишени. Таргетные лекарства появились на основе исследований, выяснивших, какие механизмы лежат в основе болезней крови (включая молекулярные), как меняются гены этих болезней. Острый промиелоцитарный лейкоз до 2000 года был заболеванием с абсолютно неблагоприятным прогнозом, смертность была просто колоссальная. В конце 1990-х китайские ученые вдруг обнаружили, что производное витамина А (ретиноевой кислоты) способно возвращать опухолевые клетки при этой болезни к их нормальному состоянию. И выживаемость пациентов стала приближаться к 100%.

Больные хроническим миелолейкозом до 1999 года жили 4–5 лет, химиотерапия помогала, но лишь на ограниченное время. Врач ставил диагноз и знал, когда пациент умрет. Но появился первый таргетный препарат для этого заболевания, и оно перешло в хроническую болезнь. Скорее всего, всех больных мы не излечим, но десятилетняя выживаемость сейчас — около 90%. Этот лейкоз теперь можно сравнить с диабетом или ишемической болезнью сердца, которые можно контролировать.

Выживаемость при В-клеточных неходжкинских лимфомах была порядка 30–40% на терапии обычными химиопрепаратами, по сути, просто клеточными ядами. Когда закончилась Вторая мировая, в Италии была катастрофа, связанная с утечкой иприта (яд цитотоксического действия. — Прим. авт.). Врачи заметили, что у погибших подавляется кроветворная ткань. После войны производные иприта стали использовать, чтобы лечить рак кожи, некоторые другие опухоли. И все эти препараты, появившиеся в 1950–1960-х, до сих пор сохранили свою значимость. Это обычные токсины, которые работают на узкой границе между повреждением нормальной ткани и разрушением опухоли. Опухоль при этом повреждается, так как ее клетки делятся быстрее. При изучении B-клеточных лимфом в начале 2000-х годов было открыто первое моноклональное антитело. Это белок, который может найти опухолевую клетку, присоединиться к ней и разрушить ее. И 5-летняя выживаемость пациентов выросла до 60–70%.

В 1990-х множественную миелому также лечили обычными цитостатическими препаратами, была отработана аутологичная трансплантация костного мозга. В начале 2000-х лишь 30% больных множественной миеломой переживали 5 лет. В начале появились новые классы препаратов: ингибиторы протеасомы, иммуномодуляторы, моноклональные антитела. На сегодняшний день 55% пациентов в РФ переживают 5-летний рубеж, некоторые люди с миеломой живут по 10–15 лет. При других заболеваниях сейчас тоже появляются инновационные методы лечения.

— В России сегодня доступна таргетная терапия?

— Вполне. Есть федеральная программа по распределению ключевых таргетных препаратов, она хорошо работает. Если бы мы перекладывали эту функцию на регионы, в стране были бы места без доступной таргетной терапии.

— За последние 10 лет в России на 10–15% выросло число вновь выявленных злокачественных болезней крови. Россияне стали чаще болеть или улучшилась диагностика?

— Наш МНИОИ им. Герцена занимается онкологической статистикой еще со времен Советского Союза. И каждый год мы публикуем справочник на эту тему.

Основной статистический показатель — количество новых случаев болезни на 100 тысяч населения за год. В 2011 году их было 17, а в 2019-м — уже 20. Каждый год больных становилось больше, и за 10 лет прирост достиг 16%. В 2019 году в России стартовал проект «Борьба с онкологическими заболеваниями», и в регионах началась массовая закупка аппаратов КТ и МРТ. Прирост говорит об улучшении диагностики, выявлять болезни крови стали на более ранних стадиях. Еще и люди сегодня внимательнее относятся к своему здоровью, и врачи первичного звена стали относиться более внимательно.

— Какие болезни крови наиболее опасны?

— Те, что после диагностики быстро приводят к смерти. На первый план выходят острые лейкозы, при которых продолжительность жизни без лечения — несколько месяцев, а то и недель. Апластическая анемия, когда костный мозг полностью перестает продуцировать клетки крови, — тоже очень тяжелое заболевание с высокой смертностью. И я бы отнес к опасным некоторые варианты агрессивных лимфом, которые очень быстро растут, профилируют, замещают нормальные ткани. Это самые смертоносные категории. Но больше половины случаев эффективно лечатся.

— Гемофилия, которую еще называют царской болезнью, как часто сегодня встречается и как обстоят дела с ее лечением?

— Гемофилия относится к так называемым орфанным, то есть редким заболеваниям — примерно один случай на 10 тысяч населения. Ей болеют только мужчины. Это серьезная наследственная патология, когда банальная травма, повреждение, порез отвечают длинным сильным кровотечением, кровь не останавливается и не сворачивается. Еще лет 10 назад факторов свертывания не было в достаточном количестве, и больным при кровотечении переливали донорскую плазму. Сегодня это заболевание хорошо контролируется, по крайней мере, в России. Основной способ лечения — заместительная терапия. Факторы свертывания крови делают в биолаборатории и выпускают в виде препаратов. Часть пациентов получают его в постоянном режиме, а часть — только при необходимости, перед операцией, процедурами, при кровотечении.

В качестве экспериментального подхода сегодня обсуждают методы генной терапии гемофилии, когда пациенту вводят специальный вирусный вектор в кровь. По сути, это вирусная частица, которая переносит в печень нормальный правильный ген, замещающий ген гемофилии. И клетки печени начинают производить фактор свертывания в достаточном количестве. Но это пока экспериментальный подход, который рутинно не используется.

— Склонность к болезням крови наследуется как другая онкология?

— Гемофилия, болезнь Виллебранда — генетически детерминированные заболевания, связанные с недостатком фактора свертывания, они наследуются. А если говорить об онкогематологических заболеваниях, то не так часто можно увидеть семейные случаи. По статистике, каждый 10-й пациент с хроническим лимфолейкозом знает ближайшего родственника, болевшего либо хроническим лимфолейкозом, либо очень близкими к нему лимфомами. У детей есть ряд наследственных синдромов, сопровождающихся высоким риском развития онкогематологических заболеваний, например синдром Блюма. Дети с синдромом Дауна в 10 раз чаще болеют острым лимфобластным лейкозом или острым мегакариоцитарным лейкозом.

Если говорить про взрослых людей, то ученые выявили интересную закономерность: ген P53 отвечает за контроль мутаций, происходящих в клетке. И если клетка накапливает слишком большое количество мутаций в этом гене в процессе деления, она становится опасной в плане перерождения. И этот ген запускает гибель клетки, она просто не доживает до состояния опухолевой. При многих онкогематологических заболеваниях можно увидеть повреждения этого гена. У этого явления есть название — «синдром Ли-Фраумени», и при его наличии у внешне здорового человека гораздо чаще бывают лейкозы и разные опухоли. Любопытный факт: еще в 1970-х годах заметили, что слоны практически не болеют онкологическими заболеваниями. Скорее всего, из-за особенностей гена Р53. У человека всего две копии этого гена, они расположены в 17-й хромосоме, а у индийского слона — 40 копий. Если поломка произойдет в одной хромосоме у человека, у него возникнет опухоль, а если у слона в одной из 40 хромосом возникнет поломка, он вряд ли заболеет. Множество хромосом защищают животное от опухолей, у человека такого, увы, нет. Особенности изменения гена Р53 наследуются.

— Какие есть факторы риска развития онкогематологических заболеваний?

— Когда пациент приходит к врачу с уже диагностированной опухолью, в большинстве случаев доктор не сможет сказать о причинах. Но общие предрасполагающие факторы известны. Еще 30 лет назад ученые доказали, что курение увеличивает риск острого миелоидного лейкоза, но только у мужчин. Контакты с органическими растворителями, бензолом, сажей, анилиновыми красителями, продуктами горения вызывают рак. Алкоголь во время беременности повышает риск развития острого лейкоза у ребенка. Радиация негативно влияет. Было доказано, что через семь лет после бомбардировки Нагасаки начался пик острых лейкозов, частота их выросла на 46%. Но радиацию не следует путать с обычным радиационным фоном. В высокогорье радиационный фон намного выше, в самолете мы получаем большую дозу радиации, но ни жизнь в горах, ни полеты не влияют на частоту развития онкогематологических опухолей.

— А у детей как?

— Острым лимфобластным лейкозом дети в возрасте от 5 до 10 лет болеют чаще, чем взрослые. Доказана связь с инфекциями — еще во время внутриутробного развития могут возникать так называемые предлейкозные клетки. Эти клетки с измененным ДНК в определенных обстоятельствах могут стать лейкозными. Реализуется это меньше, чем в одном проценте вариаций, но первый этап происходит внутриутробно. А уже после рождения и при встрече с инфекциями предлейкозные клетки могут перейти в опухолевые, возникнет лейкоз. Это подтверждает и тот факт, что острых лимфобластных лейкозов в развитых странах, где люди вовремя вакцинируют детей и соблюдают гигиенические правила, намного меньше, чем в странах, где детей не вакцинируют и они не защищены от инфекций.

— Существует ли профилактика?

— Никаких доказанных методов сегодня профилактики нет. Курящий может не заболеть, например. Поэтому дать какие-то рекомендации очень сложно.

— Как болезни крови, перенесенные в юном возрасте, влияют на способность иметь детей?

— Самые банальные химиопрепараты сильно угнетают образование сперматозоидов — и часто необратимо. У некоторых мужчин все восстанавливается и рождаются дети, а часть утрачивает возможность к зачатию. Если планируется химиотерапия у взрослого человека, сперму консервируют до начала лечения. Если ребенок совсем маленький и сперма у него не вырабатывается, проводят биопсию, отщипывают кусочек яичка, криоконсервируют его. Но это очень экспериментальный подход, я еще не видел, чтобы он как-то был реализован на практике. Поэтому у мужчин риск бесплодия очень высокий. У женщин все проще: детородная функция часто полностью восстанавливается.

— Люди с лейкозами и лимфомами часто говорят, что болезнь у них началась внезапно. Есть ли ранние признаки, по которым можно отследить завязку этих болезней?

— Онкогематологические заболевания можно разделить на острые агрессивные и хронические вялотекущие. Острые никак нельзя предугадать: две недели назад человек был абсолютно здоров, и по анализам тоже. Внезапно начинается слабость, бледность, анемия, другие показатели крови плохие. При хронических вялотекущих болезнях людей ничего не беспокоит несколько лет или есть минимальные проявления болезни, на которые человек не обращает внимания.

При множественной миеломе первый симптом — боли в спине. С такими болями люди первым делом отправляются к неврологу, мануальному терапевту, остеопату, делают рентген, МРТ-снимки, лечат остеохондрозы. Несколько лет пройдет, прежде чем появятся другие признаки — спонтанные переломы костей, анемия, ухудшение функции почек. Хронические лейкозы начинаются только с изменений в анализах крови. У человека долгое время нет ни бледности, ни увеличения лимфатических узлов. Если хотя бы раз в год делать общий анализ крови, такую патологию мы вовремя заметим.

Всегда повод обратиться к врачу — увеличение лимфатических узлов, бледность, слабость, потливость в ночные часы, небольшая температура, повышающаяся к вечеру.

— Как человеку может испортить жизнь обычная анемия?

— У молодых женщин частая проблема — дефицит железа, связанный с гиперменореей. Запасы железа не восстанавливаются, и даже небольшое снижение гемоглобина проявляется выраженной слабостью, снижением работоспособности, эмоциональной лабильностью. Еще одна из причин — вегетарианство. И сами по себе сниженные запасы железа в организме, без пониженного гемоглобина, могут проявляться слабостью. Как только восстанавливается объем железа, силы снова появляются. Поэтому анемия серьезно влияет на жизнь человека.

— Есть ли смысл сдавать анализы на ферритин или достаточно сдать на железо?

— Ферритин — очень важный параметр, более точно отражающий запасы железа. Сывороточное железо — изменчивый показатель, он может меняться в течение суток в зависимости от питания. Сдавая анализы несколько раз на протяжении недели, мы увидим разные цифры. Ферритин — более точный и стойкий параметр, поэтому гематолог, помимо железа, должен ориентироваться и на ферритин. Но он сильно повышается при инфекционных проблемах. Если сдать анализы на железо и ферритин во время простуды, то мы увидим нормальные или даже повышенные показатели. В этот момент анализ не будет правильно отражать запасы железа в организме, лучше пересдать после выздоровления.

— Люди какого возраста в группе риска?

— В разных возрастных группах преобладают разные заболевания. У детей до 10 лет самое частое онкологическое заболевание — острый лимфобластный лейкоз. У людей от 15 до 30 лет — лимфома Ходжкина, раньше в России это заболевание называли лимфогранулематозом. А у пожилых — хронический лимфолейкоз, острый миелобластный лейкоз, миелодиспластический синдром. Чем старше человек, чем риск опухолевых заболеваний выше.

— Какие самые распространенные болезни крови и самые редкие?

— Самые распространенные — анемии, острые лейкозы, лимфомы, хронические лейкозы. Редко встречаются апластическая анемия, ночная проксимальная гемоглобинурия, гемофилия.

— Что необходимо сделать в нашей стране, на ваш взгляд, чтобы успешнее лечить людей с заболеваниями крови?

— Сегодня наибольшая сложность — кадровый голод, в регионах не хватает специалистов с высокой квалификацией. Проводилось исследование — в России примерно 1600 гематологов, около 5–6 тысяч онкологов. 450 человек из 1600 гематологов принимают больных в поликлиниках. Но если разделить на регионы, то получится 5 врачей на один регион. Большая проблема с трансплантацией костного мозга, сегодня минимум 10 тысяч трансплантаций в год нужно делать в России, а оказывают только две-три тысячи. В регионах нет трансплантационных отделений, оборудования, они отправляют больных в Москву, но здесь тоже ограниченные ресурсы. Остальные вещи более-менее регулируются, обеспечение с каждым годом улучшается. Наверное, повышение качества профессионального образования и открытие трансплантационного центра в каждом регионе (или одного на несколько регионов) решило бы проблему.

— Из-за событий последних лет есть проблемы с лекарствами и как они решаются?

— Некоторые фармацевтические компании ограничили образовательную деятельность в России — распространение литературы, приглашение на конгрессы. Однако основные противоопухолевые препараты по-прежнему в Россию поставляются. Минздрав ведет огромную работу по восполнению дефицита препаратов — анализирует, чего может не хватать, что на что можно заменить, можно ли закупить такой же препарат в другой стране. В плане лекарственного обеспечения я более-менее спокоен.