Продолжаются исследования нового иммуностимулирующего препарата весатолимод (GS-9620) в качестве потенциального средства для лечения ВИЧ, разработанного компанией Gilead Sciences. На 23-й Международной конференции по СПИДу (AIDS 2020: Virtual), которая прошла на прошлой неделе, были представлены два новых исследования этого лекарственного средства. Об этом пишет Aidsmap.com
Весатолимод представляет собой антагонист TLR-7 (толл-подобного рецептора 7), который, находясь в мембранах и эндосомах клеток, обеспечивает функционирование врожденного иммунитета организма. Более ранние исследования показали, что GS-9620 способен активировать резервуары ВИЧ — латентные инфицированные клетки, в которых вирус находится в «спящем» недоступном для иммунной системы и лекарств состоянии. В случае их активации вирус начинает размножаться, что приводит к его уничтожению.
Ранняя антиретровирусная терапия, назначенная в острой фазе ВИЧ-инфекции (в течение нескольких недель после заражения), также улучшает клинические результаты за счет уменьшения размера и разнообразия резервуаров ВИЧ, ограничивая иммунное повреждение и задерживая восстановление вируса после прерывания лечения.
В рамках первого исследования Мишель Дейли и ее коллеги из Центров по контролю и профилактике заболеваний США решили выяснить, могут ли эти результаты быть улучшены с помощью ранних инъекций антиретровирусных препаратов длительного действия и добавления к ним агента, снижающего латентность. Для этого они заразили десять макак химерой вируса иммунодефицита обезьян (SIV), сходного с ВИЧ (RT-SHIV).
Животные были разделены на три группы. В первой четырем обезьянам через пять дней после заражения начали давать каждый день эмтрицитабин и тенофовира алафенамид (TAF) плюс ежемесячные внутримышечные инъекции каботегравира пролонгированного действия и рилпивирин. Пероральные препараты были отменены на 6-м месяце, и только инъекционные препараты длительного действия применялись до одного года после заражения.
Вторая группа из четырех макак оценивала раннюю антиретровирусную терапию в сочетании с весатолимодом. Те же самые антиретровирусные препараты назначали на шестой-восьмой день после заражения, и в следующие два-три дня им вводили первую еженедельную инъекцию весатолимода. Это время обеспечило достаточный уровень лекарств, чтобы противостоять вирусу. Инъекции везатолимода были прекращены на третий месяц, а антиретровирусные препараты перестали давать на четвертый месяц с момента заражения.
Еще две макаки-резуса в исследовании не получали никакого лечения и использовались для контроля. Следует отметить, что все дозы лекарств, протестированных в исследовании, были скорректированы для животных, но были эквивалентны дозам для взрослых людей. По сравнению с контролем, в обеих группах лечения вирусная нагрузка была снижена во время острой фазы инфекции, при этом между двумя группами не было значительного различия.
В первой группе четыре макаки все еще имели неопределяемую вирусную нагрузку в течение года после последней дозы инъекционных препаратов. Доктор Дейли настаивала на том, что этот результат заслуживает внимания, так как макаки в других исследованиях по ранней антиретровирусной терапии имели отскок вирусной нагрузки в течение трех недель после прерывания лечения.
В группе с ранним комбинированным лечением антиретровирусными препаратами и весатолимодом, которая получала лекарства в течение более короткого периода, виремия оставалась подавленной через семь месяцев после прекращения лечения (эта группа, по-видимому, наблюдалась меньше, чем другая). Важно, что через 24 часа после инъекций весатолимода вирусные вспышки не были обнаружены, чего можно было ожидать из-за способности молекулы обращать латентный процесс. Несмотря на очень маленький размер выборки, доктор Дейли и ее коллеги обнаружили, что эта группа достигла подавления вируса быстрее, чем макаки из группы ранней АРТ.
Следует отметить, что в группе, получавшей только антиретровирусную терапию, каботегравир и рилпивирин по-прежнему обнаруживались в плазме, вплоть до трех с половиной месяцев и до шести месяцев после введения соответственно. Такая постоянная концентрация лекарств в течение столь длительного времени после инъекции указывает на потенциальную роль в сохранении контроля над вирусом в течение длительного периода между введениями препарат. Кроме того, в обеих группах уровни лекарственного средства соответствовали друг другу. В группе GS-9620 не было обнаружено межлекарственного взаимодействия.
Изучение иммунных ответов на инфекцию показало, что в группе, получавшей только антиретровирусные препараты, он был в большей степени направлен против gp140 (белок оболочки ВИЧ). Тем не менее он был не столь выраженным, как в группе контроля. В конечном итоге во время лечения он уменьшился и не изменялся после прекращения лечения. Ответ на gp140 был аналогичным в группе антиретровирусной терапии и весатолимода. Но там он вырабатывался медленнее, чем в другой группе лечения. При этом в третьей группе (без лечения) помимо этого были обнаружены маркеры репликации ВИЧ.
В рамках второго рандомизированного плацебо-контролируемого исследования в фазе Ib было обнаружено, что весатолимод способен оказывать благоприятное воздействие на контроль над инфекцией у ВИЧ-контролеров — подгруппы людей, живущих с ВИЧ, которые контролируют размножение вируса, не принимая антиретровирусную терапию в течение достаточно длительного периода времени, но, возможно, в какой-то момент они могут начать лечение. Ученые предположили, что применение препарата повысит эффективность иммунного ответа CD8-клеток, который у этих пациентов выражен достаточно хорошо еще до начала антиретровирусной терапии.
В частности, уже через 24 часа после начала приема препарата наблюдалось увеличение количества генов, стимулированных интерфероном, и цитокинов (химических «мессенджеров»), которыми обмениваются иммунные клетки, что в итоге влияло на функции иммунной системы противостоять инфекции. При этом данный эффект носил дозозависимый характер.
Доктор Джеффри Валлин из Gilead Sciences сделал вывод, что весатолимод может играть важную роль в разработке инновационных подходов в лечении ВИЧ, которые будут включать вакцины, направленные на запуск Т-клеток CD8.