Молекула антибиотика помогает иммунной системе уничтожать клетки с ВИЧ

Новости8 September 2020

Исследователи обнаружили неожиданное потенциальное оружие против ВИЧ — антибиотик макролидного типа, обладающий антипролиферативным, противогрибковым и противомалярийным действием, под названием конканамицин A. Это вещество может подавлять вирусный белок Nef, который ВИЧ использует для того, чтобы дать возможность инфицированным клеткам жить и размножаться, иначе они могли бы быть уничтожены иммунной системой.

Причина, по которой ученые до сих пор не могут победить ВИЧ, заключается в том, что вирус может скрываться внутри генома человека, никак себя не проявлять и при этом быть готовым вновь активироваться, поэтому создание эффективного препарата требует «пробуждения» латентных штаммов вируса и их уничтожения еще до того, как они смогут атаковать клетки, — этот метод называют shock and kill.

В 1998 году профессор Кэтлин Коллинз обнаружила, что ВИЧ использует белок под названием Nef для «обхода» иммунной системы, подавляя функционирование белка на поверхности клетки. Nef помогает иммунным клеткам узнавать, что клетка инфицирована и ее необходимо устранить. Только «отключив» этот белок, называемый MHC-I, инфицированные клетки могут начать репликацию.

Группа ученых под руководством Коллинз начали искать средство, которое смогло бы уничтожить вирус, нацелившись на Nef. Они хотели определить, есть ли сейчас одобренный FDA препарат или молекула, которые могут преодолеть Nef, восстановить функционирование MHC-I и помочь иммунной системе, в частности клеткам, известным как цитотоксические Т-лимфоциты (CD8-лимфоциты), распознавать ВИЧ-инфицированные клетки и уничтожать их.

Они провели скрининг библиотеки из двухсот тысяч малых молекул и не обнаружили ни одной, способной ингибировать Nef, пишет Michigan Health.

Ученые обратились к коллеге — доктору Дэвиду Шерману из Института естественных наук UM, где изучается биосинтез натуральных продуктов из микробов, таких как цианобактерий.

«Часто синтетические молекулы имеют довольно низкий молекулярный вес. И если вам требуется разрушить большую поверхность или интерфейс белка, например, Nef, небольшая молекула не будет работать эффективно. С другой стороны, библиотека натуральных продуктов, подобная той, что есть в LSI, будет содержать молекулы с большим диапазоном веса и размера», — пояснил Шерман. После скрининга тридцати тысяч молекул они обнаружили, что класс молекул антибиотиков, называемых плейкомакролидами, ингибирует Nef.

«Плейкомакролиды широко используются в лабораторных экспериментах, когда существует задача отключить лизосомы. Из-за этого они считаются токсичными и опасными для использования в качестве препаратов. Лизосома — это важная клеточная органелла, используемая для разрушения изношенных частей клеток, вирусов и бактерий», — говорит доктор Пейнтер. Ученые установили, что плейкомакролид под названием конканамицин A в гораздо более низких концентрациях, чем те, которые необходимы для ингибирования лизосомы, подавляет Nef.

Чтобы подтвердить свою теорию, они провели эксперимент: исследователи обработали ВИЧ-инфицированные Nef-экспрессирующие клетки конканамицином А и обнаружили, что цитотоксические Т-клетки могут уничтожать инфицированные Т-клетки.

«Я очень рада, что проект, который начался  в моей лаборатории более десяти лет назад, наконец-то осуществился. Я надеялась, что мы обязательно найдем что-то, что работает так же хорошо, как это соединение. Однако это не является гарантией того, что мы действительно добьемся успеха. Эта молекула еще не готова к использованию в качестве средства для лечения ВИЧ-инфекции», — сказала Коллинз. По ее словам, для оптимизации состава необходимо проводить дополнительные исследования, например, отделить мощную ингибирующую активность плейкомакролидов в отношении Nef от токсичного воздействия на функцию лизосом, чтобы сделать терапию эффективной.

Google Chrome Firefox Opera