Для борьбы с ВИЧ существует эффективная терапия, но полного излечения нельзя добиться из-за способности вируса прятаться от иммунной системы. Как показали предыдущие исследования, в этом ему помогает белок под названием Nef. Группа ученых из Мичиганского университета уже на протяжении 15 лет изучает Nef, чтобы понять, как он работает и как можно его отключить.
Эксперты выяснили, что природное соединение может ингибировать белок Nef, позволяя иммунной системе находить и уничтожать инфицированные вирусом клетки. Это конканамицин А (CMA), он вырабатывается почвенным микроорганизмом.
Однако в своей естественной форме конканамицин А невозможно использовать как потенциальное терапевтическое средство. Одна из проблем — тот факт, что оригинальные бактерии производят его в слишком малых количествах, чтобы их можно было использовать для тестирования и модификации в лаборатории. Кроме того, Nef не является основной целью конканамицина А.
«Основная задача CMA в клетках человека — ингибировать фермент под названием V-АТФаза, который мы абсолютно не хотим блокировать в данном случае. Итак, нам нужно было найти способ изменить активность CMA, расширив эффективный разрыв в дозах между моментами, когда он начинает ингибировать цель, к которой мы стремимся — ВИЧ-Nef, — не затрагивая при этом V-АТФазу, его типичную клеточную мишень», — поясняет ученый Дэвид Шерман.
Чтобы решить эту проблему, ученые, используя биоинженерию, разработали бактериальный штамм, который увеличил производство природного соединения в две тысячи раз. Затем химики создали более 70 новых вариантов этого соединения, заменяя различные химические группы, чтобы проверить их эффективность против ВИЧ-Nef.
Команда доктора Коллинза провела новые соединения через серию тестов, чтобы измерить их токсичность для клеток, а также то, как они влияют на активность ВИЧ-Nef и V-АТФазы.
«Мы хотели убедиться, что сделали все возможное, чтобы свести к минимуму профиль побочных эффектов препарата, прежде чем рассматривать возможность его введения животному или человеку», — поясняет доктор Коллинз.
В ходе экспериментов ученым удалось добиться результатов. Теперь у команды есть несколько вариантов конканамицина А, которые демонстрируют высокую эффективность в блокировании ВИЧ-Nef при очень низких дозировках. Они не токсичны для клеток.
Ученые удовлетворены промежуточными результатами. Однако они предупреждают, что им нужно провести еще несколько исследований, прежде чем тестировать разработку в клинических испытаниях.
Работа над подавлением вирусного белка Nef идет уже не первый год. В предыдущих экспериментах ученые также тестировали конканамицин A. Как показали результаты, его синтетическая молекула помогает бороться с ВИЧ, но она не столь эффективна.