На сайте СПИД.ЦЕНТР мы регулярно рассказываем нашим читателям о новых препаратах антиретровирусной терапии, разрабатываемых учеными. В новостных заметках, посвященных им, мы часто используем обороты и терминологию, связанную с процедурами разработки лекарств. Но не все из этих слов прозрачны и понятны неспециалисту. Именно поэтому сегодня мы расскажем вам о том, как разрабатываются и испытываются лекарства. А чтобы не показаться скучными, устроим маленький эксперимент.

Мы решили «изобрести» собственное лекарство и уже на его примере объяснить, какой путь проходит каждый препарат перед тем, как попасть на аптечную полку.

Итак, встречайте: новое средство против вируса зомби — Antihate (и его дженерик Антиозверин). Почему именно вирус зомби? Дело в том, что зомби-апокалипсис, то есть нашествие живых мертвецов, известное нам по фильмам ужасов, является очень удобной и популярной моделью для изучения реальных эпидемий.

Эту метафору используют во многих западных университетах, моделируя с ее помощью распространение инфекций в человеческой популяции. Условия просты: если инфицированный неизвестным вирусом зомби кусает здорового человека, содержащийся в его слюне вирус, попадая в организм, превращает укушенного тоже в зомби. Именно так развиваются события в классическом американском хорроре режиссера Джорджа Ромеро «Ночь живых мертвецов».

Но если в кино, чтобы уничтожить зомби, приходится использовать дробовики, мы пойдем иным путем и попытаемся изобрести лекарство от неизвестной заразы. Пока напуганное человечество, во всяком случае, та его часть, что умудрилась выжить, прячется по чердакам и подвалам. 

Этап I. Доклинические испытания

Создание и разработка лекарств — один из самых сложных, долгосрочных и рискованных с точки зрения финансовых затрат видов бизнеса в мире. Шанс успеха подобной затеи меньше 12 %. В среднем разработка одного успешного зарубежного лекарства занимает 10 лет и обходится в 2,6 миллиарда долларов.

Прежде чем проверять лекарство на людях, фармкомпании делают все, чтобы убедиться — новый препарат оправдает финансовые вложения в дорогостоящие клинические испытания. Именно для этого необходим первый этап разработки лекарства, который включает изучение болезни, поиск формулы будущего препарата и проверку получившегося средства на клетках и животных.

В поисках идеи

Чтобы за создание лекарства всерьез взялись ученые-разработчики и крупные фармкомпании, нужно, чтобы совпали три важных условия: заболевание должно быть социально значимым, ученым должны быть известны молекулярные механизмы развития болезни, должны существовать технические и финансовые возможности для создания лекарства.

Социально значимыми называют болезни, которые быстро распространяются, становятся массовыми и угрожают большому числу людей. Болезнь зомби подходит под это определение идеально — по книгам и фильмам мы знаем, что зомби-эпидемия распространяется очень быстро.

Специально для таких случаев Всемирная организация здравоохранения разработала инструменты, помогающие выявлять пока еще неизвестные, но потенциально смертоносные патогены, способные вызвать международную эпидемию. Если болезнь зомби действительно начнет атаку на человечество, она быстро займет место «болезни Х» в списке приоритетных заболеваний — рядом с Конго-крымской лихорадкой и вирусом Зика.

Предположим, что мы уже знаем, как распространяется зомби-болезнь. Ее вызывает вирус, который передается от человека к человеку через кровь — то есть при укусе и половом контакте (способ для самых отчаянных и непредубежденных).

Что же до денег, специально на случай гипотетической «болезни Х» специалисты ВОЗ разработали план исследований и разработок, обеспечивающий готовность к срочному созданию препарата против новой опасной болезни. Так что будем считать, что технические и финансовые возможности на борьбу с вирусом зомби у человечества найдутся.

Мишень и «волшебная пуля»

Следующий шаг — поиск биологической мишени для будущего лекарства. Как правило, это рецептор или белок, управляющий важным для развития болезни процессом.

Предположим, что исследователям удалось выяснить: зомби-вирус попадает в кровь, проникает в головной мозг, связывается с рецепторами группы Z на нервных клетках и «перехватывает управление» человеком, делая его агрессивным и очень голодным. В это время вирус усиленно воспроизводит сам себя и попадает в слюну, так что каждый укус приводит к заражению все новых и новых людей.

На этом этапе ученые начинают разрабатывать формулу лекарства, способного поразить выбранную мишень — например, отключить рецептор Z и сделать человека нечувствительным к вирусным манипуляциям. Проблема в том, что с нашим рецептором могут связаться миллионы самых разных химических веществ. Но какое именно из них сможет стать той «волшебной пулей», которой мы сможем поразить нашу мишень?

Простой «перебор» молекул-кандидатов, как называют такие химические вещества, может занять долгие годы. Поэтому фармкомпании обычно используют готовые библиотеки, которые содержат формулы молекул, потенциально обладающих нужными нам свойствами. Таких веществ уже меньше — не миллионы, а тысячи.

Из тысяч веществ ученые отбирают биологически активные — либо тестированием «в пробирке», либо с помощью компьютерного алгоритма, обученного определять молекулы, совместимые с нужным рецептором. Так количество потенциальных лекарств сокращается до сотен.

Еще один шаг — доработка «волшебной пули». На этом этапе ученые «режут» или «достраивают» выбранные молекулы, чтобы усилить полезные свойства и ослабить вредные. В нашем примере мы постараемся сделать так, чтобы полученное средство отключало только рецептор Z, критически важный для вируса зомби, но не мешало нормальной работе нервной клетки. Доработку «выдержат» не все молекулы — останется в лучшем случае десяток-другой лекарств-кандидатов.

Лекарства-кандидаты нужно проверить. Сначала — на клетках: это позволяет отсеять потенциальные яды. В нашем случае пришлось бы выращивать в пробирках нервные клетки и добавлять к ним лекарства-кандидаты, оставляя только те, которые отключают рецептор Z, не убивая при этом саму клетку. 

Если найти такие соединения нам удалось, теперь их нужно протестировать на животных: это поможет выяснить, с какой скоростью препараты поглощаются, распадаются и выводятся из организма. В случае описываемого нами апокалипсиса ученым пришлось бы заразить сотни мышей вирусом зомби, дать им экспериментальные лекарства и наблюдать, как мыши-зомби будут выздоравливать от страшного недуга (или нет, так и оставаясь живыми мертвецами).

Как правило, после этого шага остаются в лучшем случае 1-3 лекарства-кандидата. Пусть у нас тоже останется три потенциальных лекарства. Теперь, если наши кандидаты пройдут клинические испытания, мы получим мощное средство от зомби-апокалипсиса. Если нет — работу придется начинать заново.

Этап II. Клинические испытания

Клинические испытания (КИ) — это исследовательский этап, на котором его участников до начала испытания делят на две группы: опытную — она получает лекарство — и контрольную, получающую «пустышку», то есть плацебо. Только так можно избежать ошибок и выяснить, есть ли связь между приемом лекарства и изменением самочувствия человека.

Реальные КИ проводят «вслепую» — то есть до конца исследования ни организаторы, ни пациенты не знают, кто получает лекарство, а кто — плацебо. Единственное исключение: если лекарство окажется вредным, испытания останавливают досрочно. Все тонкости и детали подробно расписаны в стандарте проведения клинических исследований — GCP (Good Clinical Practice).

КИ — штука дорогостоящая, поэтому их чаще всего оплачивают фармацевтические компании-разработчики лекарства. Чтобы испытания проводились честно, процесс контролирует независимая проверяющая сторона. В США это FDA (Food and Drug Administration), в Европе — EMA (European Medicines Agency), а в России — Департамент государственного регулирования обращения лекарственных средств Министерства здравоохранения и Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор).

В нашей стране есть и особенности: например, для регистрации нового зарубежного средства нужно проводить дополнительные российские КИ. Это ощутимо удорожает и усложняет процесс. В целом же КИ включают три фазы. Фактически, это три отдельных независимых исследования, после завершения которых препарат можно регистрировать и везти в аптеки. Как только лекарство поступит в продажу, начнется четвертая фаза испытаний: она помогает выявить редкие побочные эффекты.

Фаза 1. Испытание на здоровых людях

Цель первой фазы — найти максимальную безопасную дозировку.

Много участников для этого не нужно. В испытаниях первой фазы обычно задействовано от 20 до 100 здоровых добровольцев, которые получают за свою помощь плату. Контрольных групп нет, длится испытание несколько месяцев. Это самая «мягкая» фаза испытаний, которую проходят до 70 % лекарств-кандидатов.

В нашем случае исследователи должны пригласить несколько десятков укрывшихся в бункере здоровых людей и предложить им принять лекарство, пока зомби колотятся в стальные двери. В такой ситуации участники вряд ли настаивали бы на оплате — а вот в реальности добровольцы могут получать от сотни до тысячи фунтов или долларов.

Предположим, нам повезло: все три лекарства-кандидата на здоровых людей просто не действуют. Что это значит? Это значит, что можно переходить ко второй фазе испытаний.

Фаза 2. Испытание на больных людях

Цель следующего этапа — выяснить, работает ли лекарство на людях и есть ли у него побочные эффекты.

Это «пристрелочная» фаза испытаний, в которой участвует от нескольких десятков до двух сотен пациентов. Участников делят на опытную и контрольную группы, а само исследование проводят в соответствии со всеми требованиями GCP. Длится фаза до двух лет. Исследование строгое, так что «прорваться» удается только 33 % лекарств.

Чтобы протестировать лекарства от вируса зомби, исследователям пришлось бы приложить немало ловкости: ведь «больных» нужно еще ухитриться поймать. В реальности набирать группы для второй фазы испытаний проще. Например, многие пациенты с онкологическим диагнозом, которым не подошли уже имеющиеся лекарства, соглашаются рискнуть.

На этом этапе, скорее всего, окажется, что одно из лекарств-кандидатов на зомби не действует, а два других работают: правда, вылеченные ими люди иногда теряют память. По сравнению с судьбою стать зомби, бессмысленным мертвецом, который питается человеческой плотью, это не так уж плохо. Последствия болезни намного превосходят по опасности те побочные эффекты, которые может вызывать прием препарата. Значит, пора приступать к третьей фазе испытаний оставшихся двух лекарств.

Фаза 3. Крупное испытание на больных людях

Цель третьей фазы — подтвердить эффективность лекарства и выявить редкие побочные эффекты.

Это масштабное испытание, в котором участвует от трех сотен до трех тысяч добровольцев. Чтобы обработать указанный объем информации, времени нужно много, так что исследование длится от года до четырех лет. Исследование еще строже, чем на второй фазе, так что проходят его всего 25—30 % лекарств.

Чтобы набрать нужное количество «пациентов», ученым из нашего примера, пожалуй, придется загонять зомби на стадион или охотиться на них с вертолета. В российской и европейской реальности новые, еще безымянные, лекарства обычно распределяют по больницам, в которых лежат пациенты, готовые поучаствовать в КИ, а в США пациентов просто набирают по объявлению. В России недостатка в добровольцах обычно нет — многие пациенты рады бесплатно получить новейшие лекарства и помощь опытных врачей.

Пусть в процессе третьей стадии исследования нашего лекарства от зомби окажется, что одно из двух оставшихся у нас лекарств приводит к необратимой потере памяти — зато второе работает корректно. Это успех! Пора регистрировать лекарство и выводить его на рынок.

Регистрация препарата

Если наш препарат разработан за рубежом, на этом этапе он получит торговое название Antihate. Теперь лекарство должен одобрить национальный регулирующий орган. В США это задача FDA, а в Европе — EMA. Когда одобрение будет получено, средство против зомби-вируса поступит в аптеки и больницы, на вооружение армии, полиции и групп экстренного медицинского реагирования.

Если прорывной препарат разработают в нашей стране, одобрять его будет Фармкомитет МЗ РФ. Правда, это маловероятно: в списке лидирующих мировых фармкомпаний нет ни одной российской, а в списке стран-экспортеров лекарств Россия занимает лишь 36 место. Вероятнее всего, для российских зомби-граждан Antihate придется либо закупать за рубежом, либо заменить его копией — дженериком под названием Антиозверин. Работать он будет по тому же принципу, что и оригинал, но, как и некоторые другие дженерики, будет отличаться от оригинала большей частотой побочных эффектов и доступной ценой.

И пусть не всем российским зомби-пациентам удастся сохранить память, но в условиях импортозамещения (а зомби-апокалипсис ему не помеха) альтернативы Антиозверину не предвидится.

Фаза 4. Постмаркетинговое исследование

Цель — дополнительная проверка безопасности.

Постмаркетинговое исследование для регистрации препарата не нужно — как правило, это просто изучение эффективности препарата уже после того, как его начали выписывать врачи. Если заболевание распространенное, участников набираются тысячами — причем иногда это позволяет выявить редкие, но важные особенности. Например — что препарат не подходит беременным женщинам.

В нашем примере постмаркетинговые исследования совпадут с активным лечением населения, пострадавшего от зомби-вируса. Наверняка мы узнаем множество малоприятных подробностей: например, выясним, что в результате лечения 30 % пациентов-подростков навсегда утрачивают интерес к научной фантастике, а 0,5 % начинают страдать бессонницей. По мере накопления информации инструкция к нашему препарату будет дополняться новыми данными, но главное мы сделали — остановили эпидемию!