Принцип действия
При впрыскивании одного шприца двухпроцентного раствора почти мгновенно наступает состояние спокойствия, тотчас переходящее в восторг и блаженство. И это продолжается только одну, две минуты. И потом все исчезает бесследно, как не было. Наступает боль, ужас, тьма. Весна гремит, черные птицы перелетают с обнаженных ветвей на ветви, а вдали лес щетиной ломаной и черной тянется к небу, и за ним горит, охватив четверть неба, первый весенний закат.
Михаил Булгаков, «Морфий»
Влияние опиоидов на организм огромно и очень разнообразно. Например, эти вещества одновременно вызывают обезболивание, эйфорию, седацию, угнетают дыхание, подавляют кашель и вмешиваются в работу эндокринной системы. А сами опиоидные рецепторы разбросаны по разным частям нервной системы и всего организма.
Это позволяет веществу оказывать множественные влияния на организм, причем на разных уровнях. Самые известные из этих влияний — обезболивание и чувство эйфории. Как же этот процесс происходит на самом деле?
То, как морфин подстраивает под себя «систему поощрения» организма, ученые хорошо знают. Этот процесс оказывается связан со стимуляцией структур в мезолимбической системе: ингибирование высвобождения тормозного медиатора ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты) снимает блок с дофаминергических нейронов, а это в свою очередь приводит к высвобождению дофамина в прилежащем ядре и вызывает чувство эйфории.
Кроме того, морфин связывается с рецепторами зон мозга, участвующих в передаче болевого сигнала: таламуса, ростровентрального мозгового вещества (RVM), околоводопроводного серого вещества (PAG) и задних корешков спинного мозга. С этим связан его обезболивающий эффект.
Гипоталамус, миндалина, бледный шар, ядра шва, гиппокамп и обонятельная луковица — во всех этих частях мозга также есть опиоидные рецепторы, которые опосредуют действие морфина.
Три основных их вида называются греческими буквами: μ (μ1, μ2, μ3), δ (δ1, δ2, δ3) и κ (κ1, κ2, κ3) по анатомическому местоположению или препарату, которые были задействованы в их идентификации: морфин (мю, «основные» действия морфина опосредуют именно эти рецепторы), кетоциклазоцин (каппа) и vas deferens семявыносящий проток (дельта).
Влияние морфина, как мы уже говорили, не ограничивается нервной системой, поэтому глобальное воздействие опиоидов гораздо шире. Так, опиоидные рецепторы в кишечнике отвечают за регуляцию моторики и секреции желудочно-кишечного тракта, поэтому опиоиды тормозят опорожнение желудка, повышают тонус пилорических мышц и задерживают прохождение масс через тонкую и толстую кишку.
Наличие опиоидных рецепторов в дыхательных путях позволяет использовать опиоиды как противокашлевые препараты. Более ста лет назад как лекарство от кашля использовался героин.
Высокие же дозы морфина ведут к угнетению дыхания: они снижают чувствительность центральных и периферических хеморецепторов к гиперкапнии — накоплению в крови большого количества CO2 . Вызывают миоз (сужение зрачков), влияют на терморегуляцию, секрецию гормонов и иммунную систему.
Хроническое злоупотребление и зависимость
— Что тебя может вернуть к жизни? Может быть, эта твоя Амнерис — жена?
— О нет. Успокойся. Спасибо морфию, он меня избавил от нее. Вместо нее — морфий.
Михаил Булгаков, «Морфий»
Почему же опиоиды вызывают привыкание? И как так получилось, что булгаковский врач, который знал о последствиях приема опиоидов, не сумел отказаться от применения морфина и был вынужден постоянно увеличивать дозу препарата?
Вдобавок к изменению работы мезолимбической системы, связанной с дофаминовым «поощрением» (VTA + NAc), мозг запоминает обстоятельства и среду, при которых это поощрение было получено. Такие условные ассоциации часто и приводят к тяге к подобным веществам, несмотря на мешающие обстоятельства.
Однако повторный прием наркотиков связан с прямолинейным использованием системы поощрения лишь на ранних стадиях. По мере усугубления состояния у человека появляется зависимость, которая сопровождается необходимостью принимать все более и более высокие дозы и восприимчивостью к симптомам отмены.
Хроническое воздействие морфина структурно меняет головной мозг. Длительная стимуляция μ-опиоидных рецепторов морфином приводит к их адаптивным изменениям, поскольку системы контроля «защищают» рецепторы от гиперстимуляции и «тушат» сигнал.
В таких случаях говорят, что развивается десенсибилизация (то есть сниженная способность реагировать). После чего для достижения того же фармакологического эффекта, что и раньше, потребителю оказывается нужно большее количество вещества.
Стоит отметить, что часто термины «толерантность» и «десенсибилизация» врачами употребляются как синонимы. Однако сейчас ученые стараются их разделить, настаивая, что десенсибилизация опиоидных рецепторов считается основным, но не единственным механизмом возникновения толерантности к морфину, возникающей в результате многочисленных нейроадаптивных изменений.
...Шорохов пугаюсь, люди мне ненавистны во время воздержания. Я их боюсь. Во время эйфории я их всех люблю, но предпочитаю одиночество... Избегаю оперировать в те дни, когда у меня начинается неудержимая рвота с икотой. Внешний вид: худ, бледен восковой бледностью.
Михаил Булгаков, «Морфий»
Опиоидную зависимость определяют как длительное заболевание, которое характеризуется навязчивым стремлением к употреблению опиоидных лекарств, даже если они больше не требуются с медицинской точки зрения.
Причина того, что человек становится зависим от опиоидов, многофакторна: играют роль и внешние факторы, и, по-видимому, генетическая предрасположенность.
Физическая сторона зависимости связана с формированием нейроадаптивных изменений в центральной нервной системе на молекулярном и клеточном уровнях. При отказе от морфина в мезокортиколимбической системе, которая уже привыкла к стимуляции извне, падает концентрация дофамина. Также, по-видимому, меняется концентрация и других нейромедиаторов: норадреналина, глутамата, серотонина, орексина и кортизола.
Среди симптомов отмены морфина (их еще называют абстинентными) — чихание, насморк, кашель, боль в животе, диарея, анорексия, беспокойство. На бумаге они звучат не настолько страшно, насколько мучительно протекают в реальности для больного.
…Книга у меня перед глазами, и в ней написано по поводу воздержания от морфия: «...большое беспокойство, тревожное, тоскливое состояние, раздражительность, ослабление памяти, иногда галлюцинации и небольшая степень затемнения сознания...» «Тоскливое состояние»!..
Не «тоскливое состояние», а смерть медленная овладевает морфинистом, лишь только вы на час или два лишите его морфия. Воздух не сытный, его глотать нельзя... в теле нет клеточки, которая бы не жаждала... Чего? Этого нельзя ни определить, ни объяснить. Словом, человека нет. Он выключен. Движется, тоскует, страдает труп. Он ничего не хочет, ни о чем не мыслит, кроме морфия. Морфия!
Михаил Булгаков, «Морфий
На этой стадии болезни необходимость принимать опиоиды уже связана не столько с тем, чтобы получить от них удовольствие, сколько со стремлением избежать абстинентных симптомов. Зависимость от морфина не дает герою Булгакова ни бросить, ни остаться верным решению вылечиться от морфинизма у доктора, к которому обратился: в первый раз герой просто сбегает из больницы, во второй и вовсе решает туда не ехать.
Тут и герой, и автор имеют дело с так называемой поведенческой сенсибилизацией — явлением, развивающимся при отказе от наркотика. Современные наркоманы называю это состояние гораздо проще — тяга. Она-то в деталях и описана писателем в его самом откровенном рассказе.
Почему так сложно бросить?
Итак, после побега из Москвы из лечебницы доктора... Тут я вспомнил все... холодные коридоры... пустые, масляной краской выкрашенные стены... и я ползу, как собака с перебитой ногой... чего-то жду... Чего? Горячей ванны?.. Укольчика в 0,005 морфия? Дозы, от которой, правда, не умирают... но только... а вся тоска остается, лежит бременем, как и лежала... Пустые ночи, рубашку, которую я изорвал на себе, умоляя, чтобы меня выпустили?
Михаил Булгаков, «Морфий»
Основной механизм тяги задействует дофаминергический путь из VTA и глутаматергические пути из префронтальной коры, все они оканчиваются в прилежащем ядре.
Некоторые из наиболее тяжелых симптомов отмены опиоидов обусловлены изменениями в другой важной мозговой системе: голубом пятне, нейроны которого синтезируют норадреналин. Этот нейромедиатор ассоциирован с контролем бодрствования, дыхания, кровяного давления и общим тонусом организма. Когда молекулы опиоидов связываются с μ-рецепторами голубого пятна, они подавляют высвобождение норадреналина, и это приводит к сонливости, замедлению дыхания и снижению давления. Однако при отсутствии супрессивного действия опиоидов проявляются такие симптомы как дрожь, беспокойство, мышечные спазмы и диарея. Кстати, теперь вы легко сможете и понять, почему классическая триада симптомов при передозировке опиоидами состоит из комы, миоза и угнетения дыхания: это связано с расположением опиоидных рецепторов в организме. При таком остром состоянии (в первую очередь при проблемах с дыханием) чаще всего используют налоксон, антагонист опиоидных рецепторов, который зачастую спасает человеку жизнь.
Опиоиды быстро выводятся, но мозг в процессе отмены наркотика медленно и мучительно пытается вернуться в исходное состояние.
Для пациентов, неспособных побороть зависимость, одним из самых распространенных средств во всем мире в настоящее время является заместительная поддерживающая терапия опиоидами (ЗПТ), проводимая под контролем врачей.
Последние полвека для этих целей чаще всего применяют синтетический опиоид метадон, который вводят вместо того препарата, что привык использовать зависимый. Ведутся исследования и других методов, например, терапии с применением окситоцина, однако до рынка эти препараты пока не дошли.
В России заместительная терапия метадоном запрещена. По заявлением Минздрава, «лечение опийной наркомании построено на принципе индивидуального подхода к больному, внимательного и детального изучения особенностей клинической картины заболевания, строгого дифференцирования в подборе лечебных средств и в построении лечебной программы. При этом применяются методы с полным отказом от потребления наркотических средств, которые, в отличие от ЗПТ, являются патогенетической терапией опийной наркомании».
В случае, если терапия предполагает полный отказ от наркотиков (в том числе и замещающих наркотик веществ), для ускорения процесса врачами в рамках детоксикации в организм может быть введен «антидот» — препарат налоксон, антагонист опиоидных рецепторов, который делает процесс освобождения мозга мгновенным. Психологическая реабилитация после такого «детокса», как правило, может занять годы, в рамках такой реабилитации человек должен не только научиться работать с тягой, но и решить те в первую очередь психологические проблемы, что толкнули его к потреблению наркотика, а завершается устойчивой ремиссией в весьма небольшом числе случаев.
