Некоторые исследования, в том числе полученные недавно предварительные результаты анализа тканей мозга мышей и людей, доказали, что SARS-CoV-2 способен проникать в нервные клетки и мозг. Но ответа на вопрос, всегда ли так происходит или только в самых тяжелых случаях, пока нет. Бурная реакция иммунной системы может привести к далеко идущим последствиям. Вплоть до того, что иммунные клетки могут вторгнуться в мозг и разрушить его.
Некоторые неврологическим симптомы не так серьезны, но не менее загадочны. Один из таких симптомов, вернее, набор симптомов, который привлекает все больше внимания, называется весьма расплывчато — «спутанность сознания». Даже после того, как остальные проявления болезни прекратились, пациенты с COVID-19 нередко страдают от забывчивости, рассеянности и других ментальных затруднений. Все еще неясно, что вызывает эти явления, хотя они также могут быть связаны с воспалительным процессом во всем теле, который сопутствует COVID-19. Но у многих людей, переболевших коронавирусом даже в легкой форме, слабость и спутанность сознания длятся месяцами. Хотя, казалось бы, легкое течение болезни не должно подрывать иммунную систему.
Другой широко распространенный симптом, который называется аносмия, или потеря обоняния, также может быть связан с изменениями, не вызванными поражением самих нервных клеток. Обонятельные нейроны, клетки, которые передают запахи мозгу, не имеют того рецептора, через который SARS-CoV-2 проникает в клетки, так что, судя по всему, не заражаются. Исследователи все еще выясняют, может ли потеря обоняния быть связана с взаимодействием между вирусом и другим рецептором обонятельных нейронов, либо с не нервной тканью, которая устилает нос изнутри.
Эксперты говорят, что вирусу не обязательно проникать в нервные клетки, чтобы вызывать некоторые из загадочных неврологических симптомов, к которым приводит болезнь. Многие эффекты, связанные с болью, могут быть вызваны реакцией сенсорных нейронов, нервных волокон, которые тянутся от спинного мозга через все тело, чтобы собирать информацию о внешней окружающей среде или внутренних процессах тела. Ученые уже продвинулись вперед в понимании того, как именно SARS-CoV-2 захватывает рецепторные нейроны, чувствительные к боли (их еще называют ноцицепторами), приводя к некоторым из ключевых симптомов COVID-19.
Вкус боли
Нейробиолог Теодор Прайс из Техасского университета Далласа обратил внимание на симптомы, о которых сообщалось в ранних исследованиях и на которые жаловались пациенты его жены, фельдшера, которая удаленно работает с больными COVID-19. Эти симптомы включали боль в горле, головную и мышечную боль во всем теле, а также мучительный кашель. (Кашель отчасти вызывают чувствительные нервные клетки легких.)
Примечательно, что некоторые пациенты сообщали о потере чувства, которое называется хеместезис. Из-за его утраты люди переставали чувствовать вкус острого перца чили или прохладной перечной мяты. Речь идет о чувстве, которое передается рецепторами боли, а не вкуса. И пусть многие эти симптомы характерны для вирусных инфекций, распространенность и устойчивость симптомов, связанных с болью, и их возникновение даже при слабом течении болезни подсказывают, что COVID-19 может вызывать не только типичную воспалительную реакцию на заражение, но и поражать рецепторные нейроны.
Прайс считает, что это удивительно. Все пострадавшие пациенты «жалуются на головные боли, а у некоторых появились проблемы с болью, которая выглядит как невропатия», то есть хроническая боль, возникающая при повреждении нервов. Это наблюдение подтолкнуло его изучить, способен ли новый коронавирус поражать ноцицепторы (болевые рецепторы).
Главный критерий, который используют ученые, чтобы определить, может ли SARS-CoV-2 проникнуть в клетки тела, — наличие ангиотензин — превращающего фермента 2 (ACE2), мембранного белка клетки. ACE2 действует как рецептор, посылая клетке сигналы, регулирующие давление крови, а также является точкой входа SARS-CoV-2. Поэтому Прайс стал искать его в нервных клетках и уже опубликовал свое исследование на эту тему в журнале PAIN.
Как коронавирус может проникать в нервные клетки
Ноцицепторы — как и другие рецепторные нейроны — собираются в неприметные с виду кластеры, расположенные по ходу спинного мозга, которые называются дорсальные корешковые ганглии (DGR). Прайс и его команда изучили нервные клетки, полученные от доноров после смерти или в ходе онкологических операций. Они применили секвенирование РНК, чтобы определить, какие белки должна производить клетка, и использовали антитела, чтобы выделить сам ACE2. Ученые обнаружили, что ряд дорсальных ганглий и правда содержит ACE2, тем самым открывая вирусу доступ в клетки.
Рецепторные нейроны выбрасывают своего рода длинные щупальца — аксоны. Их окончания воспринимают определенные стимулы, а затем передают их мозгу в виде электрохимических сигналов. Оказалось, что нервные клетки, которые содержат ACE2, также имеют генетические инструкции и РНК для белка под названием MRGPRD. Этот белок помечает клетки как вид нейронов, окончания которых сосредоточены на коже и поверхностях внутренних органов, включая легкие — где они как раз и могут подхватить вирус.
Прайс считает, что заражение нервной системы может обострять симптомы COVID-19, а также влиять на их продолжительность. «Самый вероятный сценарий заключается в том, что и вегетативные, и рецепторные нейроны подвержены инфекции», — говорит он. «Мы понимаем, что если вирус заражает нейроны, то это может привести к долгосрочным последствиям», даже если вирус не остается в клетках.
Однако, по мнению Прайса, «заражение нервных клеток происходит необязательно». В другом недавнем исследовании он сравнил данные генетического секвенирования клеток пациентов с легким COVID-19 со здоровой контрольной группой, чтобы увидеть, как происходит взаимодействие со здоровыми DGR человека. Прайс говорит, что его команда отыскала у зараженных пациентов множество молекул, которые называются цитокины. Они дают сигналы иммунной системе и могут взаимодействовать с рецепторами нервных клеток. «Тут масса всего, что имеет отношение к невропатической боли», — замечает Прайс. Его наблюдение подсказывает, что даже если вирус не атакует нервные клетки напрямую, они могут подвергаться длительному губительному воздействию со стороны иммунных молекул.
Анна Луиза Оклендер, невролог больницы общего профиля Массачусетса, которая написала комментарий к статье Прайса в PAIN, говорит, что исследование было «исключительно качественным», в частности, потому, что в нем использовались клетки человека. Но, добавляет она, «у нас нет доказательств того, что непосредственное проникновение вируса в [нервные] клетки является основным механизмом их повреждения». В то же время последние открытия не исключают такой возможности. Оклендер считает «вполне возможным», что влиять на активность клеток и даже причинять им непоправимый вред могут и воспалительные процессы, протекающие вне нервных клеток. Еще один вариант — частицы вируса, взаимодействуя с нейронами, приводят к аутоиммунной атаке на нейроны.
Эксперименты с мышами и крысами
Предполагается, что точкой проникновения нового коронавируса является ACE2. Но Раджеш Ханна, нейробиолог и исследователь из Аризонского университета, отмечает, что «ACE2 — не единственная возможность для SARS-CoV-2 проникнуть в клетки». «Альтернативным каналом» может быть другой белок, который называется нейропилин-1 (NRP1). NRP1 играет важную роль в ангиогенезе (образовании новых кровеносных сосудов) и в отращивании нервными клетками своих длинных аксонов.
Эта идея возникла благодаря исследованиям клеточного материала и опыту на мышах. Выяснилось, что NRP1 взаимодействует с печально известным шиповидным белком вируса, который SARS-CoV-2 использует, чтобы проникать в клетки. «Мы доказали, что он связывает нейропилин, так что этот рецептор потенциально может позволять инфицирование», — объясняет вирусолог Джузеппе Балистрери из Хельсинкского университета, соавтор работы, основанной на опытах с мышами, которая была опубликована в Science наряду с результатами исследования клеток. Судя по всему, NRP1 является вспомогательным фактором инфицирования через ACE2, но не позволяет вирусу проникнуть в клетку сам по себе. «Нам известно, что если есть оба рецептора, мы получаем больше инфекции. Вместе они дают более мощный результат», — добавляет Балистрери.
Эти открытия привлекли внимание Ханны, который изучал фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF), молекулу, роль которой в передаче сигналов боли давно признана и которая также связана с NRP1. Раджеш задумался, может ли вирус влиять на передачу сигналов боли через NRP1, и проверил это на крысах в исследовании, статья о котором также была опубликована в PAIN. «Мы ввели VEGF в животных [в лапы] и к нашему удивлению заметили явные признаки боли в течение 24 часов», — говорит Ханна. «А затем мы получили еще более классный результат: мы ввели одновременно VEGF и шиповидные белки. И знаете что? Боль исчезла».
Исследование показало, «что происходит с сигналами нейронов, когда вирус касается рецептора NRP1», объясняет Балистрери. «Результаты убедительно продемонстрировали», что «прикосновение шиповидного белка вируса к NRP1» влияет на активность нейронов.
В эксперименте на крысах с поврежденными нервами для моделирования хронической боли введение шиповидного белка приводило к ослаблению проявлений боли у животных. Это открытие дает надежду на то, что препарат подобной формы, связывающий NRP1, может стать потенциальным болеутоляющим. Такие молекулы уже разрабатывают для использования при онкологических заболеваниях.
Ханна выдвигает провокационную и непроверенную гипотезу о том, что шиповидный белок может воздействовать на NRP1 для подавления ноцицепторов, таким образом маскируя симптомы, связанные с болью на ранних стадиях заражения. Когда SARS-CoV-2 только начинает заражать человека, белок создает анестетический эффект и облегчает распространение вируса. «Не буду исключать такой вариант», — комментирует Балистрери: «В этом нет ничего невероятного. Вирусы обладают арсеналом средств, которые позволяют им оставаться незаметными. Обходить наши защиты — это то, что они умеют лучше всего».
Нам все еще предстоит узнать, способна ли SARS-CoV-2-инфекция приводить к анальгезии у людей. Балистрери объясняет, что ученые «использовали большую дозу вируса в лабораторных условиях и на крысе, а не человеке. Сила эффекта, который они наблюдали, [может быть связана] с большой дозой белка вируса, который они использовали. Пока что мы не знаем, может ли сам вирус [приглушать боль] у людей».
Опыт одного пациента — Рейва Преториуса — 49-летнего мужчины из Южной Африки, подсказывает, что, возможно, в этом направлении исследований есть потенциал. В 2011 году Преториус пережил аварию, которая привела к трещинам позвоночника в шейном отделе и серьезному повреждению нервов. Он страдает от постоянной острой боли в ногах, которая будит его каждую ночь около 3–4 утра. По словам Преториуса: «Как будто кто-то вечно льет кипяток мне на ноги». Но когда в июле он заразился коронавирусом на предприятии, где он работает, все изменилось. «Это было очень странно. Когда я болел COVID, боль была терпимой. Порой даже, казалось, будто она прошла. Мне было сложно в это поверить». Преториус впервые смог спать по ночам так же, как до аварии. Он отмечает, что несмотря на слабость и изнурительные головные боли, ему «стало лучше во время болезни, потому что боль прошла». Теперь, когда Преториус вылечился от COVID, невропатическая боль вернулась.
Хорошо это или плохо, но, кажется, COVID-19 влияет на нервную систему. Инфицирует ли SARS-CoV-2 сами нервные клетки — все еще неизвестно, как и многое другое об этом вирусе. Но можно прийти к выводу, что даже если вирус способен проникать в некоторые нейроны, ему не обязательно это делать. Он способен натворить немало бед и оставаясь вне этих клеток.
