Иммунитет — главный защитник организма. Это сложный набор механизмов, который бережет человека от инфекций, вирусов и бактерий. Прочность этого естественного щита зависит от многих факторов: генетики, образа жизни, окружающей среды и др. Как и все тело человека, иммунная система со временем меняется. Ученые стремятся зафиксировать и проанализировать эти трансформации, ведь именно они, по их мнению, лежат в основе старения. «СПИД.ЦЕНТР» попытался разобраться, что такое иммунный возраст и можно ли избежать быстрого ослабления иммунитета.
Как «стареет» наш иммунитет и причем тут возраст
Хронологический возраст, измеряемый годами, не самый точный способ оценить состояние организма. Куда более важным индикатором здоровья человека ученые считают иммунный возраст — то, как стареет наш иммунитет, говорит директор Института биологии и биомедицины Нижегородского государственного университета имени Н.И. Лобачевского Мария Ведунова.
Одна из первых концепций старения касалась атрофии тимуса. Она появилась еще в 60–70-е годы XX века. Тимус — важный орган для защитной системы организма. Он связан с созреванием Т-лимфоцитов — это белые кровяные тельца, которые способствуют выработке антител и уничтожают вирусные клетки. Считалось, что деградация иммунитета у человека начинается уже в возрасте 21 года.
Мария Ведунова, директор Института биологии и биомедицины Нижегородского государственного университета имени Н.И. Лобачевского
Сейчас старение и иммунный возраст рассматривают с точки зрения «возрастного воспаления» (Inflamaging). Речь идет о хронических, не связанных с инфекциями, повреждениями и ответными реакциями иммунной системы. Устроено это следующим образом. В теле человека на протяжении жизни накапливаются «поломки» нуклеиновых кислот, повреждение цепей ДНК и другие естественные для организма изменения. Иммунитет, пытаясь обезопасить организм от этого, инициирует воспалительные реакции. Данные вялотекущие воспалительные реакции называют «возрастным воспалением». «В процессе эволюции иммунитет и возник как реакция не только на чужеродные, но и, прежде всего, на собственные измененные клетки», — отмечает Мария Ведунова.
Вялотекущее воспаление организма с возрастом усиливается и может стать причиной ряда болезней.
Когда иммунитет находится в состоянии постоянного напряжения, он изнашивается. «Каждый день он борется в организме с собственными белками, которые сломаны. Все эти процессы приводят к тому, что иммунитет стареет и мы из состояния активности переходим в состояние дряхлости», — объясняет директор Института биологии и биомедицины Нижегородского университета.
Вялотекущее воспаление организма с возрастом усиливается и может приводить к таким заболеваниям, как, например, атеросклероз. Дело в том, что в стенках кровеносных сосудов могут задерживаться липопротеины. Это комплексы, состоящие из белков и липидов (жиров). Застряв, со временем они разрушаются и окисляются. Тогда в дело вступают макрофаги — это клетки, которые могут поглощать чужеродные или вредные для организма частицы (бактерии, токсины, мертвые клетки). Они пожирают продукты окисления, и часть из них трансформируется в пенистые клетки. Именно из-за них и начинается атеросклеротическое поражение сосудов.
О чем может рассказать иммунная система человека
До сих пор четких критериев, по которым бы измерялся биологический возраст человека, не разработано. Ученые оценивают показатели давления, обменные процессы в организме, психоэмоциональное состояние.
Однако в 2021 году специалисты из Медицинской школы Стэнфордского университета и Института Бака по изучению старения обратились к иммунной системе. В результате они создали способ, который позволяет по ее состоянию установить биологический возраст человека.
Исследование проводилось в рамках проекта 1000 Immunomes в период с 2009 по 2016 год. На сегодня это крупнейшее в мире популяционное исследование по иммунологии и старению, оно опубликовано в журнале Nature.
Для того чтобы понять, как с возрастом меняются признаки хронического системного воспаления, ученые проанализировали образцы крови более тысячи человек от 8 до 96 лет. Они учитывали хронологический возраст участников эксперимента и сведения о состоянии их здоровья.
Специалисты искали маркер крови, который точно показывает воспаление. Им оказался цитокин CXCL9, который указывает на состояние иммунной системы. Цитокин — это небольшие секретируемые белки, которые являются ключевыми модуляторами воспаления. Цитокины вырабатываются в ответ на вторжение патогенов, стимулируя, рекрутируя и размножая иммунные клетки. Кокретно CXCL9 вырабатывается во внутренней оболочке кровеносных сосудов и связан с развитием сердечно-сосудистых заболеваний. В итоге CXCL9 стал ключевым компонентом инструмента по расчету биологического возраста — iAge.
Затем ученые с помощью iAge проанализировали кровь 19 человек старше 99 лет. Они оценивали уровень воспаления по показателю белка CXCL9. Для этого они сначала искусственно вырастили эндотелиальные клетки, из которых состоят стенки кровеносных сосудов. А затем состарили их, позволяя им многократно делиться. Оказалось, что высокий показатель CXCL9 приводит клетки в дисфункциональное состояние. Тогда ученые подавили экспрессию гена, кодирующего CXCL9. Это привело к тому, что клетки восстановили часть функций. Исследователи предположили, что действие белка может быть обратимым. То есть речь идет о том, что процессы старения можно замедлить, блокируя CXCL9, однако пока еще рано однозначно утверждать, что такой метод поможет отсрочить старение.
Люди со здоровой иммунной системой способны нейтрализовать воспалительные процессы, замедляя старение.
Этот же эксперимент с участием долгожителей показал, что биологический возраст этих людей на 40 лет ниже их хронологического (календарного) возраста. Более здоровая иммунная система позволяет им жить дольше. То есть люди со здоровой иммунной системой способны в какой-то степени нейтрализовать воспалительные процессы, замедляя таким образом старение. К слову, среди участников исследования оказался 105-летний мужчина, чья иммунная система была как у 25-летнего!
Ученые полагают, что оценка иммунного возраста человека может предсказать будущие заболевания и продолжительность жизни.
В исследовании говорится, что если у человека хроническое воспаление, то «будут и геномная нестабильность, и митохондриальная дисфункция, и проблемы со стабильностью белка». Геномная нестабильность, то есть высокая частота мутаций в геноме, может приводить к развитию опухолей. Дефекты митохондрий (компонентов клетки) способны стать причиной сахарного диабета, а нестабильность белка угрожает работе стволовых клеток. Когда специалисты решили посмотреть, как CXCL9 связан с работой сердца, они выяснили, что чем выше концентрация CXCL9, тем жестче сосуды сердца. Потеря сосудами эластичности, или артериальная ригидность, — один из факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.
«Становится все более очевидным, что с возрастом нам нужно уделять больше внимания иммунной системе».
Так, в отдельной группе из 97 совершенно здоровых взрослых людей в возрасте 25–90 лет ученые «смогли предсказать, у кого, вероятно, будет гипертрофия левого желудочка (увеличение и утолщение стенок главной насосной камеры сердца) и сосудистая дисфункция». При этом, отмечается в исследовании, «все эти люди здоровы на основании всех доступных лабораторных тестов и клинических оценок».
«Становится все более очевидным, что с возрастом нам нужно уделять больше внимания иммунной системе, поскольку почти все возрастные заболевания содержат воспаление в своей этиологии (причины и условия возникновения болезней. — Прим. «СПИД.ЦЕНТР»)», — отмечается в исследовании ученых их Стэнфорда.
Есть ли какие-то отчечественные исследования?
Ученые из Нижегородского университета имени Лобачевского совместно с коллегами из Болонского университета также выявили несоответствие биологического возраста и возраста в паспорте.
«У здоровых людей наша модель дала оценку возраста, близкую к календарному. У пациентов с хронической почечной недостаточностью иммунная система оказалась на 20 лет старше хронологического возраста человека», — рассказал один из авторов исследования, проректор по научной работе ННГУ имени Н.И. Лобачевского Михаил Иванченко. По его словам, разница между календарным (хронологическим) и биологическим возрастом от десяти и более лет говорит о существенных положительных или отрицательных изменениях в здоровье человека.
Как рассказала Мария Ведунова, сейчас в Нижегородском университете, по сути, создается персонализированная система диагностики. Проводятся междисциплинарные исследования, во время которых ученые с помощью искусственного интеллекта пытаются выявить, какое конкретное звено иммунитета у конкретного человека связано с ускорением или замедлением возраста.
«Важно понимать, что биологический и иммунный возраст — это не одно и то же. У нас есть много систем органов, и каждая стареет в той или иной степени по-разному. Иммунная система — это лишь одна из них», — объясняет заместитель декана факультета биологии и биотехнологии НИУ ВШЭ Максим Шкурников.
Пока речь о клинических тестах на иммунный возраст не идет, до этого «еще далеко», утверждает замдекана. По его словам, ученые только начали исследовать это направление, и в настоящее время публикуются лишь первые результаты анализа иммунной системы. Соответственно, рано говорить и о полноценном предсказании болезней на основе иммунитета: данных для выработки определенных критериев сейчас недостаточно.
«Мы все сдавали кровь на гемоглобин. Есть нормы для мужчин, для женщин, для подростков, для взрослых, для пожилых. Эти референсные значения появились не просто так, были обследованы десятки тысяч людей. Затем выявили значения показателей, которые характерны для большей части здоровой популяции в определенном возрасте. Сейчас такой же анализ проводится для иммунной системы», — проводит аналогию эксперт.
Максим Шкурников, заместитель декана факультета биологии и биотехнологии НИУ ВШЭ
В настоящее время исследователи обладают всеми возможностями, чтобы проводить масштабное исследование иммунной системы. В начале 2000-х появились методики, которые позволили комплексно рассматривать состояние иммунной системы, объясняет Максим Шкурников. Например, состояние клеточного звена иммунитета стали оценивать тремя разными методами. Они позволяют измерять функциональное состояние популяций клеток. Высокопроизводительный анализ цитокинов показывает гуморальную регуляцию иммунитета — то, в каком направлении он будет развиваться. То есть будет ли продолжаться воспаление или оно уже заканчивается и начинается процесс восстановления.
Ученые надеются увидеть полную картину изменений, которые происходят с иммунитетом на протяжении долгих лет, говорит эксперт. По его словам, краткосрочное наблюдение в этом случае не подходит. «Иммунная система живет постоянно и отвечает на угрозы, с которыми мы встречаемся. Например, человек простыл — у него сильно изменилось состояние иммунной системы, человек выздоровел — она восстановилась и выглядит совершенно иначе», — объясняет Максим Шкурников.
Можно ли повернуть время вспять?
Можно предположить, что в будущем ученые станут активно использовать iAge. Как было сказано выше, это компьютерный алгоритм, созданный с применением искусственного интеллекта и с учетом белков-маркеров CXCL9. Он оценивает состояние иммунитета в баллах. Более высокий балл iAge указывает на больший потенциал заболевания ввиду накопленного воспаления, а более низкий — на относительно здоровую иммунную систему.
Например, возрастную слабость можно предсказать, сравнивая иммунные показатели с информацией о том, сколько времени требуется человеку, чтобы встать со стула и пройти определенное расстояние. Авторы 1000 Immunomes утверждают, что такое состояние можно предсказать за семь лет до того, как оно случится. «Это оставляет нам много возможностей для раннего вмешательства», — говорится в научной работе.
Замедлить старение иммунитета реально: для этого нужны хорошие иммунологи и люди, которые связаны с коррекцией образа жизни.
Скорее всего, продолжатся и эксперименты с блокировкой CXCL9, то есть с замедлением процесса старения. Также в будущем могут появиться регулярные обследования на биомаркеры воспаления. Это не только позволит предсказывать заболевания, связанные со старением, но и более эффективно использовать противовоспалительные препараты.
С одной стороны, возрастная дисфункция иммунной системы — процесс необратимый, поскольку, как говорит Максим Шкурников, «клетки нашего организма имеют ограниченный потенциал для деления, и чем старше человек, тем меньше клетки иммунной системы могут размножаться и эффективно отвечать на инфекции».
С другой стороны, замедлить старение иммунитета реально. «Для этого нужны хорошие иммунологи и люди, которые связаны с коррекцией образа жизни. Однако самое главное — это желание человека. Пока не произошла “манифестация” возраст-зависимых заболеваний, многие процессы можно скорректировать и острочить на десятилетия, даже генетически детерминированные состояния», — подводит итог Мария Ведунова.
