Лечение

Биологический пол имеет значение: как работает иммунитет у мужчин и женщин

Долгое время в иммунологии господствовал подход «медицины бикини» — считалось, что половые различия между людьми не имеют значения, кроме тех, что помещаются под бикини. Это привело ко множеству негативных последствий, в том числе при распределении терапии между ВИЧ-инфицированными мужчинами и женщинами. Теперь иммунологи стараются учитывать в исследованиях роль половых хромосом и гормонов, а также репродуктивный цикл.

Сабра Кляйн, профессор молекулярной биологии и иммунологии в Университете Джонса Хопкинса в Балтиморе, всегда была убеждена, что пол имеет значение. Во время своего исследования Кляйн узнала, как половые гормоны могут влиять на мозг и поведение. «Я наивно полагала, будто все знают, что гормоны могут влиять на многие физиологические процессы и показатели — метаболизм, работу сердца, плотность костей. Очевидно, гормоны должны влиять и на иммунную систему», — говорит она.

Однако после окончания учебы в 1998 году Кляйн не смогла найти ни одного иммунолога или биолога, который согласился бы курировать ее исследование о половых различиях в иммунной системе. В конце концов, она создала собственную лабораторию в Школе общественного здравоохранения Блумберга и смогла доказать, что биологический пол действительно влияет на иммунный ответ.

В своих исследованиях на животных и людях Кляйн с коллегами выяснила, как и почему мужская и женская иммунные системы по-разному реагирует на вирус гриппа, ВИЧ и некоторые методы лечения рака и почему большинство женщин имеют большую вероятность получить тяжелую астму и аутоиммунные расстройства.

Исторически сложилось так, что в большинстве испытаний участвовали только мужчины, что приводило к неисчислимым негативным последствиям для общественного здравоохранения и медицины. Эта практика, например, привела к тому, что женщинам часто отказывали в лечении ВИЧ и они чаще страдали от тяжелых побочных эффектов от лекарств и вакцин, если получали те же дозы, что и мужчины.

Женщины в девять раз чаще мужчин болеют волчанкой, чаще госпитализируются из-за некоторых штаммов гриппа. У мужчин, наоборот, более распространены туберкулез и смерть от COVID-19.

Эта практика, например, привела к тому, что женщинам часто отказывали в лечении ВИЧ и они чаще страдали от тяжелых побочных эффектов от лекарств и вакцин, если получали те же дозы, что и мужчины.

В 1990-х годах ученые часто связывали такие различия с гендерной социализацией, а не с полом — с нормами, ролями, отношениями, поведением и другими социокультурными факторами. «Люди говорили: “Ой, да женщины просто больше жалуются — у них какая-то истерика”, — говорит Ронда Воскул, нейроиммунолог из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе. — Нужно было убедить людей, что все это не просто субъективное ощущение, а базовая биология».

В 1992 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило лекарство от бессонницы. Позже стало ясно, что активный ингредиент препарата может вызывать серьезное осложнение у женщин — потенциально опасное состояние, похожее на лунатизм, которое ухудшает навыки вождения и повышает риск ДТП. В период с 1997 по 2001 год 8 из 10 лекарств, изъятых FDA с рынка, представляли больший риск для здоровья женщин.

Теперь известно, что существуют как биологические половые, так и социокультурные гендерные различия. И те и другие играют роль в восприимчивости к болезням. Например, более высокая предрасположенность мужчин к туберкулезу может быть объяснена отчасти различиями в иммунных реакциях или тем фактом, что мужчины чаще курят и подвергаются воздействию токсичных веществ, которые могут ослабить иммунную защиту легких.

Невозможно найти половые различия, если рассматривать только один гендер. Изучение животных обоих полов может потребовать больше усилий и денег. Многие ученые не хотят учитывать репродуктивные циклы самок в своих исследованиях. Кляйн вспоминает встречу, на которой исследователь нематод (разновидности паразитических червей) упомянул, что его эксперименты по намеренному заражению мышей нематодами проводились только на самцах, потому что самки не заражались. Кляйн была ошеломлена тем, что коллега никогда и не думал выяснить, почему нематоды не могут заразить самок. «Возможно, у вас есть лекарство от этих паразитов!» — вспоминает она свои слова.

Более сильный иммунный ответ самок проявляется у многих видов, от плодовых мушек до приматов и людей. Это эволюционное преимущество имеет свое слабое место: повышается риск аутоиммунных заболеваний.

В 1993 году Конгресс США принял закон, требующий включения женщин во все клинические исследования, финансируемые Национальными институтами здравоохранения. С 2016 года пол стал рассматриваться как биологическая переменная, которую необходимо учитывать в исследованиях на позвоночных животных и людях. Такой подход помог сделать множество важных открытий и существенных уточнений к уже имеющимся данным.

Например, ученые выяснили, почему женщины чаще сталкиваются с побочными эффектами при вакцинации — их иммунитет гораздо сильнее реагирует на вакцину, и для того чтобы вызвать такой же ответ антител, как у мужчин, требуется гораздо меньшая дозировка.

Более сильный иммунный ответ самок проявляется у многих видов, от плодовых мушек до приматов и людей. Это эволюционное преимущество имеет свое слабое место: повышается риск аутоиммунных заболеваний.

Половые различия в иммунной системе на уровне генома проявляются в Х-хромосоме, где расположено большое количество генов, участвующих в иммунной сигнализации и реакции. «Наличие двух X действительно отличается в плане иммунных проблем от X и Y, — объясняет Марсия Стефаник, директор Стэнфордского центра женского здоровья и половых различий в медицине, Калифорния. — Две Х-хромосомы могут означать вдвое больше копий некоторых иммунных генов. В принципе, активной должна быть только одна копия, но на практике это проявляется более высокой экспрессией генов и более сильным иммунным ответом».

В частности, иммунологические различия между полами обусловлены работой особого гена Х-хромосомы — TLR7. Он играет важную роль в распознавании патогенов и активации иммунной системы и может способствовать более высокой распространенности аутоиммунных заболеваний у женщин. Также TLR7 вызывает у женщин более сильный иммунный ответ на ВИЧ. Ученые не знали об этом в 1990-х годах, когда принимали решение о том, кто имеет право на терапию ВИЧ, опираясь на показатели вирусной нагрузки. Но именно иммунный ответ, а не вирусная нагрузка является важным фактором перехода ВИЧ в СПИД. Из-за этого решения женщины, которые должны были получить лечение, его и лишились.

Половые хромосомы связаны с такими гормонами, как тестостерон, прогестерон и эстроген, которые могут влиять на иммунитет. Так, профессор Кляйн обнаружила, что эстроген защищает самок мышей от гриппа путем ослабления воспалительной реакции и увеличения реакции антител на вакцинацию. Эти механизмы могут быть отнесены и к людям. «Мы опубликовали исследования, показывающие, что как у молодых, так и у женщин старшего возраста чем выше уровень эстрогена, тем лучше реакция антител на вакцину против гриппа», — говорит Кляйн.

Астма — еще одно заболевание, в развитии которого половые гормоны, по-видимому, играют определенную роль. В детстве астма чаще встречается у мальчиков, чем у девочек, но после полового созревания она становится более распространенной и развивается в более тяжелой форме у женщин, а не у мужчин. Удаление у мышей мужских половых гормонов усиливало связанное с астмой воспаление дыхательных путей, тогда как удаление женских гормонов это воспаление снижало.

Хотя еще многое предстоит выяснить о роли половых гормонов и хромосом, также становится все более очевидным, что есть другие типы гендерных различий. От 10 до 100 триллионов микробов, обитающих в кишечнике, и связанные с ними геномы (кишечный микробиом) также различаются у мужчин и женщин. Известно, что они влияют на иммунную систему и могут играть роль в большей восприимчивости женщин к аутоиммунным заболеваниям.

Исследования, учитывающие оба пола, способствовали выявлению новой особенности коронавируса. Ранние отчеты из Китая в 2020 году предполагали, что мужчины чаще умирают от COVID-19, чем женщины, и связывали это с курением, более распространенным среди мужчин, а также с различиями в доступе к медицинской помощи. Но по мере того, как пандемия распространялась по всему миру, показатели смертности среди мужчин постоянно ухудшались. Исследование 2021 года показало, что в некоторых регионах чернокожие женщины умирали более чем в три раза чаще, чем белые мужчины и мужчины азиатского происхождения. Кляйн начала искать механизмы, лежащие в основе половых различий при заболевании коронавирусом. Она обнаружила в экспериментах на мышах, что самцы заболевают тяжелее, имеют больше повреждений легких и испытывают большее число симптомов, похожих на пневмонию, подобных тем, что были зарегистрированы у людей. Но интерпретация того, как люди реагируют на инфекционные заболевания, осложняется социокультурными факторами. «Конечно, существуют поведенческие факторы: ношение масок, вакцинация, особенности работы — все эти факторы повышают риск заражения», — говорит коллега профессора Кляйн. Женщины чаще находятся на должностях, где они подвержены ковидной инфекции, — медсестры, учителя или сиделки, ухаживающие за больными членами семьи.

Исследование 2021 года показало, что в некоторых регионах чернокожие женщины умирали более чем в три раза чаще, чем белые мужчины и мужчины азиатского происхождения.

Еще один вопрос, который предстоит исследовать, — особенности иммунитета у небинарных и трансгендерных людей. Некоторые группы исторически не представлены в научных работах, в клинических исследованиях участвует очень мало гендерных и сексуальных меньшинств. Ученые планируют изучить влияние гендера на здоровье и болезни отдельно от влияния биологического пола.

В единственном иммунологическом исследовании с участием трансгендерных людей изучалось влияние гормональной терапии на половую идентичность в группе трансгендерных женщин. Она имеет высокий риск инфицирования ВИЧ, поэтому важно понять, какие варианты лечения для нее наилучшие. Гормональная терапия может изменить иммунный ответ человека, но социальные факторы приводят к усилению стресса и, таким образом, также потенциально влияют на иммунный ответ.

До сих пор существуют группы людей, чья иммунная система почти не изучена, например интерсексуалы. У них могут быть вариации половых хромосом, репродуктивной анатомии, генов и гормонов, которые не соответствуют типичным представлениям о мужском или женском теле.

Более точный учет пола и гендерного разнообразия не только поможет расширить знания о здоровье и болезнях большего числа людей, но и обеспечит понимание того, как половые хромосомы и гормоны, гены и пол взаимодействуют, влияя на иммунную систему и восприимчивость к вирусам.

Со своей стороны, Кляйн надеется еще больше расширить область исследования гендерных различий. Она организует крупный международный симпозиум в апреле 2023 года по половым различиям в иммунологии. «Я хочу учиться у людей, работающих с раком, с аутоиммунными заболеваниями, с иммунными реакциями в мозге», — говорит Кляйн. По ее словам, после двух десятилетий работы по популяризации этих идей все изменилось: «Я думаю, что в области иммунологии к половым различиям теперь относятся серьезно».

Перевод: Татьяна Маринович
Фото: Michael Prewett

Подписывайтесь на канал  СПИД.ЦЕНТРа  в Яндекс.Дзене
Google Chrome Firefox Opera