Из одиннадцати задокументированных случаев излечения ВИЧ-инфекции после трансплантации стволовых клеток большинство стали возможны благодаря донорам с двойной мутацией CCR5-дельта-32, лишающей вирус возможности проникать в клетки. Однако три случая — женевский пациент, второй берлинский пациент и пациент из Нью-Йорка — показали, что ремиссия достижима и с клетками, сохраняющими функционирующий CCR5. Более того, у нью-йоркского и эссенского пациентов присутствовал вариант ВИЧ, использующий альтернативный корецептор CXCR4, то есть вирус в принципе мог обходить CCR5-зависимый путь внедрения в клетку. Эти наблюдения заставили ученых пересмотреть догму о том, что для трансплантационного лечения абсолютно необходим донор с мутацией в гене рецептора CCR5. Профессор Джона Сача из Орегонского университета наук о здоровье предложил альтернативную гипотезу: ключевую роль играет аллогенный иммунный ответ — сложные иммунные реакции в процессе приживления донорских клеток, которые приводят к уничтожению вирусного резервуара. Если это так, то главное — временно защитить новые клетки, пока они замещают старые, а не навсегда лишить их рецептора.
Леронлимаб — моноклональное антитело, связывающееся именно с тем участком рецептора CCR5, который ВИЧ использует для проникновения в клетку. У этой молекулы непростая биография: два десятилетия назад ее разрабатывали как антиретровирусный препарат, затем изучали при различных видах рака и даже при COVID-19, но полного клинического одобрения она так и не получила. Компания CytoDyn продолжает исследовать леронлимаб в качестве терапевтической вакцины против ВИЧ и средства для лечения онкологических заболеваний. В контексте трансплантации идея состоит в том, чтобы использовать леронлимаб как временный «щит»: антитело садится на CCR5 и не подпускает вирус к донорским клеткам в течение недель и месяцев, пока те размножаются и замещают инфицированные клетки реципиента. При этом сама трансплантация остается процедурой, доступной только людям с жизнеугрожающими онкологическими заболеваниями, но снятие требования к донорскому CCR5 радикально расширило бы пул потенциальных доноров.
Прежде чем тестировать леронлимаб в трансплантационной модели, команда исследователей доказала его профилактическую эффективность в простом эксперименте: шесть обезьян, получавших антитело в дозе 50 мг/кг, не получили вирус иммунодефицита после семи попыток, тогда как все шесть контрольных животных стали носителями вируса. Затем обезьяне по кличке Милли провели трансплантацию. За две недели до процедуры ей начали вводить леронлимаб. Донору — тоже обезьяне на АРТ — за две недели до забора клеток ввели CD4-лимфоциты Милли, чтобы стимулировать иммунный ответ против вируса, что вряд ли было бы возможно у людей. В первые три месяца 80% лейкоцитов Милли заменились донорскими, но примерно на сотый день развилась реакция «трансплантат против хозяина». К 53 дню химерный вирус SHIV не обнаруживался в крови, к 121 дню — в лимфоузлах, селезенке и пищеварительной системе. Препарат, временно подавляющий CD8-клетки и обычно провоцирующий вирусный всплеск, не вызвал появления вируса. Через 450 дней Милли отменили АРТ, и спустя еще 135 дней рецидива зафиксировано не было.
В отдельном сложном эксперименте с трансплантацией между самцом-донором и самкой-реципиентом исследователи использовали Y-хромосому как маркер донорских клеток и обнаружили тревожный факт: некоторые донорские клетки оказались поражены вирусом иммунодефицита. Эта инфекция не могла возникнуть путем обычной репликации, поскольку обе обезьяны получали полностью подавляющую вирус АРТ. Вероятнее всего, вирус передавался донорским клеткам в процессе замещения, когда те активно размножались в среде, где присутствовали латентно инфицированные клетки реципиента. Это наблюдение подтверждает, что между иммунитетом к ВИЧ и самой инфекцией существует тонкий баланс и одного лишь замещения клеток недостаточно для гарантированного излечения. Именно поэтому временная фармакологическая блокада CCR5 с помощью леронлимаба может стать решающим элементом, предотвращающим передачу вируса новым клеткам на всем протяжении процесса приживления.
Исследователи сообщили, что леронлимаб уже применялся у нескольких пациентов в экспериментальном порядке, но теперь стартует полноценное исследование под названием LATCH — «Леронлимаб при трансплантации аллогенных стволовых клеток для лечения ВИЧ», спонсируемое amfAR. В нем препарат будет использоваться как вспомогательная терапия для всех пациентов с ВИЧ, которым требуется трансплантация стволовых клеток по поводу лейкемии. Если результаты окажутся положительными, необходимость в поиске доноров с дефицитом CCR5 может отпасть, что сделает трансплантационное излечение потенциально доступным для людей любого этнического происхождения. Для более широкой популяции ЛЖВ, не нуждающихся в трансплантации, эти исследования важны по другой причине: они подтверждают гипотезу о том, что аллогенные иммунные реакции способны уничтожать вирусный резервуар. Если механизм будет расшифрован, его, возможно, удастся воспроизвести с помощью иммунотерапии без самой трансплантации — а это уже путь к функциональному излечению, доступному не единицам, а миллионам.