Незавершенное дело Джеймса Эллисона в лечении рака

Я должен был встретиться с Джеймсом Эллисоном и его давней коллегой Падмани Шармой в Онкологическом центре им. М. Д. Андерсона в Хьюстоне. Однако когда я приехал, обнаружилось, что их нет на месте. Одна из сотрудниц центра сообщила мне, что за день до этого Эллисона пригласил на свой концерт Вилли Нельсон. Джеймс должен был исполнить соло на губной гармошке перед шестьюдесятью тысячами зрителей рок-фестиваля в Остине. Они все еще не вернулись.

Сейчас Эллисон уже привык к подобным знакам внимания. Ходят слухи, что его работа в качестве специалиста по иммунологии рака принесет ему Нобелевскую премию (статья была опубликована 24 апреля 2017 года, а 1 октября 2018 Нобелевскую премию по медицине присудили Джеймсу Эллисону и Тасуке Хондзе за открытие терапии рака путем ингибирования отрицательной иммунной регуляции — прим.ред.). Двадцать лет назад он был первым, кому удалось доказать возможность быстрых изменений в организме человека в ответ на лекарства, активизирующие иммунную систему так, чтобы она уничтожала опухоль сама.

Таким лекарством стал Ервой, предназначенный для лечения метастатического рака кожи. Он поступил в продажу в 2011 году. Многие пациенты с его помощью полностью избавляются от смертельных опухолей. К прошлому году прибыль от продажи этого препарата и двух других новейших лекарств составила 6 000 000 000 долларов по всему миру, их принимали около ста тысяч больных. Революционный класс новых препаратов, известных как ингибиторы контрольных точек, стал настоящим прорывом в лечении рака с момента открытия химиотерапии.

Эллисон, которому сейчас 68, — скромный человек с густой копной седых волос и техасской манерой растягивать слова. Он все еще не может сдержать слез, когда встречает пациентов, победивших рак благодаря его изобретению. Однако я пришел поговорить с ним сегодня о нерешенной проблеме. На каждый случай чудесного излечения, на каждого Джимми Картера или 22-летнего пациента, которых сумели вылечить от смертельной меланомы, приходится гораздо больше людей, которых по непонятным причинам спасти не удается. Из всех пациентов, умирающих от рака в Америке, только один из двенадцати реагирует на лечение. Некоторые специалисты опасаются, что массовые поступления нового лекарства на рынок приведут к завышенным ожиданиям. Пациенты, выкладывающие немалые суммы в надежде на последний шанс, скорее всего, обнаружат себя среди тех, на кого препараты Эллисона не действуют.

Эллисон знает о несовершенстве своего изобретения лучше, чем кто-либо другой. На всех банкетах, посвященных присуждению наград, он говорит о том, как это омрачает чувство победы. Иногда он остается на работе всю ночь. «Около 22 % пациентов, страдающих меланомой и прошедших курс лечения препаратом Ервой, будут живы через 10 лет», — сказал он на вручении Премии Ласкера в 2015 году. А затем добавил печально: «Нам нужно увеличить эти цифры и работать с другими видами рака».

В Онкологическом центре им. М. Д. Андерсона меня знакомят с тем, что сам Эллисон называет «платформой». Широкомасштабные исследования, проведенные в попытке понять, почему иммунная система иногда ведет себя как идеальное оружие, а иногда не может активизироваться. Шарма, иммигрантка из Гайаны, практикующий онколог, просматривает сто образцов опухолей из 165 клинических испытаний с применением иммунотерапии, проведенных в центре. Образцы тканей тщательно изучаются в лабораториях центра, чтобы выяснить, как продвигается борьба. «Какая иммунная реакция приводит к уменьшению опухоли? И какая происходит реакция, когда уменьшение прекращается, а опухоль опять начинает расти? — спрашивает Шарма. — На эти важные вопросы нам только предстоит ответить».

Некоторые пациенты не дождутся ответов. Фармацевтическая промышленность и исследовательские институты беспорядочно проводят тысячи клинических испытаний новых иммунотерапевтических агентов. В октябре понадобилось более 166 000 пациентов для участия в исследованиях препаратов, включающих в себя мембранный белок PD1. «Общее количество клинических испытаний препаратов по иммунотерапии рака достигает 3 000», — говорит Джефф Блюстоун, иммунолог в Калифорнийском университете, Сан-Франциско, а также руководитель Института Паркера по иммунотерапии рака.

К сожалению, чаще всего этот поток исследований неорганизованный, чрезмерный и потенциально контрпродуктивный. Зачастую это происходит из-за недостаточного понимания принципов фундаментальной науки. «Это не рационально», — говорит Айра  Меллман, выступавший главным докладчиком на ежегодном собрании Общества по иммунотерапии рака прошлой осенью. Он — вице-президент гигантской биотехнологической корпорации Genentech — показывает хитроумную диаграмму, которая состоит из множества концентрических окружностей, исписанных мелким шрифтом. На этом визуально перегруженном слайде показано количество клинических испытаний, проводящихся в данный момент по иммунной терапии рака. «Это как бросать в стену тарелки со спагетти в надежде, что что-то прилипнет к стене», — добавил он.

Меллман рассказал мне: несмотря на то, что Эллисон не изобретал иммунотерапию, он раскрыл ее потенциал. По его словам, Эллисон — один из немногих, чьи попытки понять механизмы, с помощью которых иммунная система убивает рак, можно считать серьезными. «Мы добились бы гораздо большего в лечении наших пациентов и в деле развития науки, если бы понимали механизмы, — продолжает он. — Можно просто бездумно пробовать разные варианты и надеяться, что один из них сработает, а можно вернуться назад и постараться понять основы. Пока мы этого не сделаем, мы никогда не поймем, почему некоторые пациенты реагируют на терапию, а некоторые — нет».

Открытие ингибиторов контрольных точек

Рак — очень личная тема для Эллисона. Будучи десятилетним ребенком, крепко сжимая руку своей матери Констанции, гуляя с ней по маленькому городку Алис, штат Техас, он удивлялся, откуда у нее следы ожогов на шее. Он не ожидал, что она умрет. Позже он узнал, что следы были от облучения, а она умерла от рака. Когда ему исполнилось пятнадцать, от рака умерли два его дяди. Когда Эллисон только начинал карьеру ученого, он с ужасом отвергал для себя возможность изучения рака. В то время казалось, что зацепок почти нет. А иммунология, направление, которое он выбрал, вообще считалась пустой затеей, когда дело касалось онкологических заболеваний. «Я не мог в этом разобраться, — вспоминает он. — И не мог позволить себе окунуться с головой во что-то до тех пор, пока не понимал, как это работает».

В то время, в 70-е, механизм работы Т-клеток, этих маленьких пехотинцев, борющихся с инфекцией, был только открыт. Эллисон пришел в восторг, обнаружив, что на молекулярном уровне существуют «стражники», следящие за состоянием нашего организма и напрашивающиеся на неприятности, и «если они видят, что что-то не так, они просто разбираются с этим». Он подумал: «Что может быть круче?».

Открытие иммунных клеток заставило ученых задаться очевидным вопросом: если Т-клетки специально созданы для того, чтобы защищать нас от зараженных и поврежденных клеток нашего организма, то как так вышло, что они не борются с раком? К тому времени уже были кое-какие намеки, что иногда опухоли исчезали самопроизвольно. В 1980 году журнал Time поднял шумиху в научной среде по поводу молекулы под названием интерферон, которая способна стимулировать иммунную систему. Однако лечение было бессистемным, оно могло как навредить человеку, так и вылечить его. «Это было безумие: люди что-то делали и не понимали, как оно работает, — вспоминает Эллисон. Люди просто говорили: «Вот, это приводит к росту Т-клеток. Тогда давайте дадим тонну таких препаратов людям».

Эллисон в свою очередь начал изучать молекулярные рецепторы, присутствующие на поверхности Т-клеток. Самой важной его находкой стала локализация корецептора CD28, действие которого похоже на то, как если бы вы нажимали на педаль газа. Активируясь, он становится одним из двух ключевых сигналов, необходимых Т-клетке для начала наступления; второй — рецептор, который непосредственно захватывает опухолевую клетку и функционирует как ключ зажигания.

Но даже когда все эти «переключатели» приводили в «нужное положение», атака либо не происходила, либо производила недолгий эффект. К 1992 году Эллисону пришла в голову мысль, что должен быть еще и третий переключатель. Самым подходящим кандидатом показался CTLA-4 — загадочный рецептор, который можно найти на Т-клетках. Однако и Эллисон, и Блюстоун — иммунолог из Калифорнийского университета в Сан-Франциско — обнаружили, что поведение молекулы CTLA-4 непредсказуемо. Когда она связывается с белком, то не включает Т-клетку, а наоборот выключает. Этот молекулярный тормоз и стал называться ингибитором контрольных точек.

Впоследствии ученые продемонстрировали, почему роль CTLA-4 в процессе эволюции была так важна: в ходе экспериментов у мышей с отсутствующим CTLA-4 Т-клетки стали нападать на здоровые клетки организма во время инфицирования. Без выключателя иммунная система не видела перед собой родные клетки, и «мыши умерли в течение нескольких недель от аутоиммунных заболеваний», — вспоминает Блюстоун.

Изначально Блюстоун увидел в этом возможность для создания лекарств, подавляющих иммунную систему, которые могли бы использоваться при трансплантации жизненно-важных органов. Но Эллисон понял еще кое-что.

Блокировка этого тормоза, возможно, усилила бы иммунный ответ на опухолевые клетки. Один из студентов магистратуры, обучавшийся у Эллисона, уже обнаружил антитела, способные прикрепляться к рецепторам CTLA-4 Т-клеток и блокировать тормоз. Элиссон дал инструкции постдокторанту, чтобы тот поместил антитела в мышей, напичканных опухолями. «Результаты, — как он вспоминает, — были потрясающими. Мы вылечили опухоли. Это был стопроцентный результат, никакой статистики не требовалось».

Чудесные лекарства

Первым препаратом, основанным на открытии ингибиторов контрольных точек, стал Ипилимумаб, или Ервой, он был разработан фармацевтической компанией Bristol-Myers Squibb, штаб-квартира которой находится в Манхэттене. Клинические исследования стали проводиться в 2000 году с участием четырнадцати пациентов, страдающих метастатической меланомой. Их случаи были настолько безнадежны, что они готовились закончить свои дни в хосписе. Однако после того как началось исследование, у троих из них опухоли значительно уменьшились. В 2004 году Эллисон переехал в Нью-Йорк в Мемориальный онкологический центр имени Слоуна-Кеттеринга, чтобы быть ближе к месту проведения исследований. Вскоре он встретился с одним из пациентов, которого спасло его лекарство. Шэрон Белвид было около двадцати, она только что окончила колледж и вышла замуж, когда в ее легких, печени и мозгу были обнаружены метастатические меланомы. У нее была терминальная стадия к тому моменту, когда лечащий врач записал ее на первую ступень второго клинического испытания. Когда Эллисон с ней встретился, у нее уже год как была ремиссия.

«Она обняла меня, — вспоминает Эллисон. — Ее муж обнял меня, ее мама и папа были там и тоже обняли меня, мы с трудом сдерживались, чтобы не разрыдаться, и все были по-настоящему счастливы. Я пошел пешком в свой офис, мне надо было о многом подумать, и я плакал всю дорогу».

Эллисон добавляет, что уже тогда знал об ограничениях. Лекарство не помогало всем, не работало в большинстве случаев. И напоминанием о ставках в игре, стало событие 2005 года, когда его брат, боровшийся с раком предстательной железы в течение восьми лет, умер. В том же году врачи обнаруживают рак простаты на ранней стадии у самого Эллисона. Ему сделали операцию, не надеясь на шанс излечения лекарствами.

Как только исследователи в области онкологии обнаружили, что Ервой работает на одних неизлечимых пациентах, а на других нет, они задались очевидным вопросом: а что если в нашем организме больше одного ингибитора контрольных точек?

Вскоре был открыт еще один белок PD-1, в котором тоже были обнаружены ингибиторы контрольных точек. Ервой Эллисона был одобрен FDA для лечения пациентов с меланомой. Три года спустя FDA одобрило пембролизумаб (Кейтруда) и похожий препарат, также от компании Bristol-Myers Squibb, под названием ниволумаб (Опдиво). Оба лекарства прошли одобрение для лечения рака легких, почек и лимфомы Ходжкина, создав тем самым самый важный класс лекарств в области лечения рака за последние сто лет.

Пулемет Гатлинга

Когда я приехал в Онкологический центр им. М. Д. Андерсона, чтобы ознакомиться с «платформой», я встретился с аргентинским иммунологом Луисом Венсе в залитом флюоресцирующими лампами коридоре. Наша первая остановка — лаборатория, там он раскрывает дверь аппарата размером с холодильник, где мы обнаруживаем 28 черных  канистр, выстроенных вокруг центра, как связанные стволы в пулемете Гатлинга. Когда поступают биологические образцы с опухолью, их обрабатывают флуоресцирующими антителами, которые прикрепляются к CTLA-4, PD-1 и другим молекулам на поверхности иммунных клеток. Затем аппарат, используя лазер, за несколько секунд сканирует около 10 000 клеток биопсии, считает их и делит по типам. Венсе сравнивает этот процесс с сортировкой разноцветных мячиков для пинг-понга.

В соседней лаборатории один из его коллег, Хорхе Бландо, подводит меня к микроскопу, где я могу наблюдать борьбу клеток, происходящую прямо сейчас. На стекле — участок костного мозга, содержащий опухолевые клетки. Их можно узнать, потому что они больше и полнее по форме. Среди них маленькие иммунные клетки, окрашенные в коричневый, они начинают атаку. Некоторые клетки остаются на периферии. Скольким из них удастся добиться успеха и как долго они смогут выжить и продолжать борьбу — от этого зависит, будет ли побеждена опухоль.

«То, что вы видите, — это высокоскоростной естественный отбор, — говорит Венсе. — Когда вы лечите рак химиотерапией, вы можете уничтожить 99 % опухоли. Но тот единственный оставшийся процент будет резистентным к химиотерапии, из него опухоль может обратно вырасти и, в общем-то, убить вас. Это объясняет, почему новейшие препараты направленного действия, специально сделанные для борьбы с определенными молекулами, к примеру — с опухолевыми клетками при раке молочной железы, в среднем продлевают жизнь пациентам на несколько месяцев».

Несмотря на это, Венсе и остальные уверены, что иммунная система способна различать и противостоять любым осложнениям при раке. Иначе как еще объяснить тот факт, что пациенты на последних стадиях меланомы с опухолями в мозгу и легких годы спустя пребывают в стадии ремиссии после приема препарата Ервой? «Красота иммунотерапии в том, что иммунная система может эволюционировать вместе с опухолью, она очень легко приспосабливается», — говорит Венсе.

Идея платформы пришла в голову Шарме. Когда она начала исследования, лишь немногие добровольцы принимали Ервой — относительно новое и непроверенное лекарство. Она убедила пациентов, которым предстояла операция по удалению несерьезных опухолей, принимать препарат в малых дозах. Перед тем как назначать лекарство, она брала биопсию. Затем сравнивались изначальная и удаленная опухоли и использовались сверхновые технологии лаборатории, чтобы отследить иммунный ответ и попытаться понять, почему он не всегда срабатывал. Первые открытия Шарма смогла сделать довольно быстро. Данные «пулемета Гатлинга», полученные из образцов ткани, которые были поражены раком мочевого пузыря и обработаны антителами с CTLA-4, выявили, что Т-клетки, у которых есть молекула под названием ICOS, дают поразительные результаты. Реакцией Шармы была смесь восторга и смятения. Т-клетки с молекулой ICOS до этого были выявлены только в крошечных лимфоузлах, известных под названием тельца Гассаля, было известно, что они подавляют иммунный ответ, а не усиливают его. Эллисон решил провести эксперименты с мышами, в чьих опухолях обнаруживался ICOS. Выяснилось, что в их опухолях CTLA-4 действовали в четыре раза эффективнее. ICOS была частью механизма, который заставлял Т-клетки эффективно бороться с опухолью.

«Не могу поверить, что мы это упустили, — говорит Эллисон Шарме. — Это потрясающе». Он был потрясен до глубины души. Они проводили все больше времени вместе, болтали по телефону и занимались наукой. Но в какой-то момент он выпалил: «Я люблю тебя!» Шарма вспоминает, что продолжила разговор как ни в чем не бывало. Но он все же это сказал. Они поженились в 2014 году.

С помощью Бостонского венчурного инвестиционного фонда они основали компанию Jounce Therapeutics, которая занимается разработкой лекарств, потенциально способных повысить уровень ICOS. Испытания с участием людей начались в прошлом году. И хотя еще рано говорить о том, как именно работает лекарство, их идея уже принесла доход. Компания вышла на открытый рынок в январе, заработав 117 000 000 долларов. Сейчас Шарма водит Теслу с номером, на котором красуется ICOS, а на Порше Эллисона — CTLA-4.

Лавина

На том же собрании, где Меллман жестоко критиковал индустрию за то, что ее представители швыряются спагетти, я увидел Эллисона с другим ученым, склонившимися над iPad. Они обсуждали последние результаты исследований, которые он, Бландо и Шарма получили, используя платформу. Они занимаются изучением рака предстательной железы, здесь еще не было обнаружено ингибиторов контрольных точек. «Мы выяснили, что рак предстательной железы — это пустыня для иммунотерапии. Это очень неактивная опухоль, там почти ничего для нас нет», — говорит Эллисон. Но Бландо обнаружил под микроскопом, что два лекарства вместе, возможно, принесут перемены. Он выяснил: Ервой необходим для того, чтобы Т-клетки проникли в опухоль, а добавление PD-1 приведет к тому, что они начнут уничтожать эту опухоль. На основании этих результатов и дальнейших исследований Шарма и Эллисон убедили компанию Bristol-Myers совместить эти два препарата в клинических исследованиях по лечению рака предстательной железы на последних стадиях.

Многие иммунотерапевтические препараты не проходят достаточного клинического исследования. Одна из причин заключается в том, что фармацевтические компании все еще используют первые препараты ингибиторов контрольных точек. Препарат Опдиво от компании Bristol-Myers был одобрен для лечения восьми разных типов раковых заболеваний, что является своеобразным рекордом. «Назначение и клиническое применение препаратов происходит гораздо быстрее, чем мы можем понять механизмы их работы в лабораториях», — говорит Григорий Лесинский, ученый в Институте онкологии Уиншип.

Попытки обогнать науку могут привести к неприятным последствиям. Прошлым летом выбор Опдиво как наиболее предпочтительного варианта для лечения рака легких на поздних стадиях привел компанию к крупнейшему фиаско за всю ее историю. В Bristol-Myers было организовано клиническое испытание, в которое из-за желания компании увеличить рынок сбыта, принимались все добровольцы. Ее конкурент компания Merck проводила исследования лекарства, только на пациентах, страдающих раком легких, чьи биомаркеры скорее всего среагировали бы на препарат. Когда компания Merck сообщила о результатах в июне, они были такими впечатляющими, что независимые наблюдатели посоветовали пациентам контрольной группы переключиться с химиотерапии на новый препарат незамедлительно. В августе в компании Bristol-Myers осознали, что их клинические испытания провалились, их акции упали на 20 %, а руководитель научных исследований покинул пост.

В области иммунотерапии сейчас проходят исследования по вирусам, борющимся с раком, по генетическому перепрограммированию Т-клеток, а также по вакцинам, которые смогут сделать опухоли более заметными для иммунной системы. Самой главной задачей на данный момент является попытка понять, как все это можно совместить. Временами бурная деятельность индустрии, казалось бы, преуменьшает важность открытия лекарства Эллисона. Хотя Ервой уже принес миллиард долларов, его все меньше выписывают, отчасти из-за побочных эффектов. Один из аналитиков назвал его «iPod иммунотерапии» — революционные изменения, которые он повлек, затмили сам препарат. «Важность этого лекарства сложно недооценить, учитывая то, что с его помощью удалось более четко увидеть все другие возможности, — говорит Меллман. — По моему мнению, сама идея того, что иммунная система может бороться с раком, не принадлежит Джиму. Но область исследований началась именно с него».

Раз в год Эллисон посещает популярное мероприятие, организованное Американским обществом по изучению рака. Там он выступает с собственной музыкальной группой «Ингибиторы» перед докторами, учеными и почти всеми людьми, преданными иммунотерапии. Несмотря на это, Эллисон все еще вспоминает слова обозревателя, который два десятилетия назад в одном из журналов посоветовал всем не обращать внимания на прорыв в области, потому что все мы знаем, что «иммунотерапия — это чушь. Она никогда не работает».

Теперь, когда в иммунотерапии заключены все надежды на будущее, как далеко она сможет продвинуться? Мы прощаемся с Эллисоном и Шармой на парковке Онкологического центра им. М. Д. Андерсона, они выглядят полными надежд. Элиссон вытащил лист бумаги и быстро изобразил на нем график. «Начнем со всех людей, болеющих раком, — сказал он. — Затем, продвигаясь вправо, отследим выживших: сколько людей остается в живых после двух месяцев, шести месяцев, года». Для людей на последних стадиях эта линия безжалостно прерывается. Но иммунотерапия дает им шанс. Среди людей, болеющих меланомой, все больше долгожителей. Эллисон называет это «поднять хвост».

«В конечном итоге цель заключается в том, чтобы максимально повысить уровень выживаемости среди всех возможных типов раковых заболеваний», — говорит ученый. Элиссон ухватил за хвост монстра, омрачившего его детство. И теперь он его просто так не отпустит.