«С вакцинами не стоит спешить»: обзор последних исследований о коронавирусе

С новой коронавирусной инфекцией мы живем уже больше полугода. За это время практически весь мир закрылся на карантин, мы столкнулись с беспрецедентными ограничительными мерами. Сейчас в большей части Европы пандемия идет на спад, санитарные меры ослабляются, а жизнь возвращается к привычному ритму. Ученые успели провести сотни, если не тысячи исследований, зачастую опровергающих друг друга.

Но что мы знаем о COVID-19 сегодня? Какие препараты работают? Насколько эффективны российские лекарства? И когда можно на самом деле ждать вакцину? На эти и другие вопросы «СПИД.ЦЕНТРу» ответил Антон Гопка, генеральный партнер биотехфонда ATEM Capital, член Консультационного совета Национального института рака США, декан факультета itmotech Университета ИТМО.

В России опубликовали новые клинические рекомендации по лечению. Что в них изменилось и насколько они соотносятся с международными?

Да, Минздрав регулярно обновляет временные методические рекомендации по лечению COVID-19, примерно раз в две-три недели, но сейчас пауза продлилась больше месяца. Все ждали обновлений, как в них отразятся новые и противоречивые данные. У нас, по-видимому, пока не стали делать резких движений. И, пожалуй, это правильно: по текущим препаратам в списке до сих пор эффективность не доказана, но и новых не появилось.

Самые заметные изменения — в рекомендации были добавлены два российских препарата. Первый — Авифавир, аналог японского фавипиравира, его делает совместное предприятие РФПИ и «Химрар». Это противовирусный препарат так называемого прямого действия, то есть он воздействует на РНК-зависимую РНК-полимеразу, вирусную «копировальную машину». По механизму действия Авифавир подобен ремдесивиру от Gilead, на который возлагают много надежд, поскольку это пока единственный препарат со значимой эффективностью, доказанной в клинических исследованиях международного уровня.

Второй новый препарат в списке — Артлегия (олокизумаб) от компании «Р-Фарм», ранее использовавшийся против ревматоидного артрита. Этот препарат — ингибитор интерлейкина-6, который будет применяться для преодоления цитокинового шторма, или, другими словами, избыточной реакции иммунной системы во время сложного течения заболевания COVID-19. Еще на днях с таким же механизмом действия в России зарегистрировали оригинальный российский препарат левилимаб от компании BIOCAD, но он не успел попасть в рекомендации.

В то же время остались препараты, которые применялись и прежде: Actemra (тоцилизумаб, тоже ингибитор интерлейкина-6), Калетра, интерферон бета-1b. Остался и гидроксихлорохин, хотя в мире сейчас многие спорят насчет него. Во Франции, Италии и Бельгии запретили его использование кроме как в клинических исследованиях. Двадцать второго мая вышла статья, в которой говорилось, что от препарата нет эффекта при лечении пациентов с COVID-19, но при этом повышаются риски для сердечно-сосудистой системы. Публикация основывалась на изучении порядка ста тысяч человек, она привела к приостановке ВОЗ клинических исследований.

Но несколько дней назад эту статью опровергли и отозвали, поскольку источник информации в ней оказался крайне сомнительным. Это исключительная ситуация, когда два уважаемых рецензируемых издания New England Journal of Medicine и The Lancet выпустили исследование, не проверив в достаточной мере источник данных, и были вынуждены отозвать статьи.

Большинство препаратов, которые изначально считались фаворитами, до сих пор впечатляющей и однозначной эффективности не показали. Изучают ли какие-то другие лекарства как потенциально возможные для лечения новой коронавирусной инфекции?

Каких-то новых громких препаратов пока не появилось. Но я как управляющий биотехфондом могу сказать, что вижу сотни инновационных препаратов, которые сейчас репозиционируют и исследуют по показанию, связанных с COVID-19. За последние полтора месяца выяснилось, что это очень многогранное заболевание, которое задействует многие системы органов. COVID-19 поражает далеко не только легкие, часты случаи одновременного отказа нескольких органов, в том числе и органов желудочно-кишечного тракта, почек, возникают нарушения сердечно-сосудистой и иммунной систем.

Поэтому существенно расширился список препаратов, которые купируют тот или иной негативный эффект. Многие из них инновационные и находились до пандемии во второй и третьей фазах клинических исследований — соответственно, они могут достаточно быстро дойти до рынка. Полагаю, что это лучший из вероятных сценариев, которые мы сегодня можем ожидать в борьбе с COVID-19, — резкое улучшение протоколов лечения заболевания и снижение летальности до уровня гриппа.

А что можно сказать про российские препараты, которые зарегистрировали для лечения COVID-19? Насколько они могут быть эффективны?

Их одобрили в рекордные сроки, буквально в считанные дни. Эффективность предполагается исходя из известного и клинически проверенного механизма действия. Например, мы знаем что Actemra (тоцилизумаб) от Roche блокирует интерлейкин-6, и это работает. А значит, если есть препарат, который работает по такому же принципу и который доказанно безопасен, его достаточно быстро одобряют в условиях пандемии.

Тот же левилимаб от BIOCAD подали на одобрение в конце мая, а 5 июня уже одобрили для лечения коронавируса. Такие сроки смущают, потому что этот препарат еще не одобрен в принципе, он проходит только третью фазу клинических исследований по ревматоидному артриту. Но, с другой стороны, препарат уже прошел клинические исследования с участием более двух тысяч пациентов, и показывает эффективность и безопасность. Для пациентов и государства сейчас принципиально важно повысить доступность препаратов, поэтому выход на рынок российского оригинального препарата с проверенным механизмом действия можно только приветствовать — он будет использоваться, прежде всего, при рисках тяжелого течения COVID-19.

В отношении Авифавира важно отметить: в Японии, на родине препарата, премьер-министр заявлял, что надеется на одобрение препарата по показанию новой коронавирусной инфекции до конца мая, но на днях вышла новость, что регистрацию откладывают еще на месяц-полтора — видимо, они сочли данные по безопасности и эффективности недостаточными, хотя препарат там используется против некоторых штаммов гриппа с 2014 года. Будем следить за дальнейшими новостями из Японии.

Насколько в нынешних условиях карантина и ограничений вообще возможно проводить полноценные исследования по золотым стандартам?

Понятно, что новые лекарства никак невозможно разработать в сроки, которые нам диктует пандемия. Разработка нового препарата — это семь-десять лет, вакцины — десять-пятнадцать лет. Даже перепозиционирование уже существующих молекул занимает три-пять лет.

В США ввели ускоренную процедуру Emergency Use Authorization — это регулирование, позволяющее одобрять все быстрее. Тем не менее, важно понимать, что мы можем ускорить бюрократические процессы, но не биологические. Вы не можете просто набрать сотню пациентов, и проверить на них препарат в течение нескольких дней или недель. Нужна адекватная статистика, двойные слепые контролируемые рандомизированные клинические исследования, отслеживание течения болезни и среднесрочных эффектов.

Поэтому несмотря на различные временные компромиссы, даже по ускоренному пути необходимо соблюдать все стандарты, процедуры и фазы клинических исследований, хотя какие-то действия сейчас выполняются параллельно для ускорения. Стандарты нельзя нарушать, иначе вашим данным и препаратам не будут доверять. В первую очередь врачи, а это очень консервативное сообщество, формирующее свое мнение и в итоге спрос, поэтому «срезать углы» в конечном итоге невыгодно — все процедуры должны быть соблюдены. Профессиональные игроки в фармотрасли это хорошо понимают и следуют всем необходимым процедурам.

В любом случае жесткие сроки приводят к компромиссам. На днях одного госслужащего из центра по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) спросили про вакцины, будет ли он сам их применять. Он ответил, что пока она одобрена через Emergency Use Authorization, не станет ей пользоваться. Потому что этот протокол, по-видимому, не дает абсолютной уверенности в отношении безопасности и эффективности для действительно массового применения не только в группах риска. С вакцинами не стоит спешить.

Давайте тогда про вакцины поговорим. Самый главный вопрос, который всех волнует, — когда ее ждать? Можно ли хоть как-то спрогнозировать?

Сейчас на фармацевтическую отрасль оказывается сильное давление. Еще месяц назад все было более-менее разумно, но в последние недели стали называть какие-то невероятные сроки: что она будет чуть ли не в сентябре или даже в конце лета.

Важно понимать, что это даже технически крайне сложно сделать — есть же биологические процессы. Реакция организма требует некоторого времени, антитела нужно изучать, выяснять, насколько они протективны. Потребуются итерации по производству вакцины, работе с пациентами. Все протоколы клинических исследований предполагают отслеживание пациентов в течение многих месяцев, как правило, существенно дольше одного года в связи с рисками среднесрочных побочных эффектов.

В США запущен проект «сверхзвуковая скорость» (Project Warp Speed), на него выделили значительные средства, поддержат до семи фармкомпаний, в основном это крупные фармкомпании, кроме биотехкомпании Moderna. Выделяются сотни миллионов долларов на каждую разработку. Возможно, какие-то ответы мы получим до конца года, узнаем, какой из подходов сработает. Разброс сценариев здесь максимальный: могут сработать сразу несколько технологических платформ, а может, и ни одной.

Второго июня ВОЗ обновила реестр, в котором всего 133 кандидата вакцин, причем десять из них уже в клинических исследованиях. Приятно отметить, что там есть десять кандидатов из России, радует, что мы так активно участвуем в этом мировом процессе. А совместная разработка компании AstraZeneca и Оксфордского университета вообще начинает IIb/III, то есть фактически последнюю фазу клинических исследований. Это какая-то немыслимая скорость. Возможно, уже в конце года будет подтверждение, какой кандидат окажется эффективным. Но к этому нужно добавить еще несколько месяцев на регистрацию и производство миллионов доз.

Если мы сможем практически в первую или во вторую волну пандемии создать вакцину, даже неидеальную, это будет беспрецедентно. Такое даже представить раньше было невозможно.

Сейчас один из способов лечения — переливание плазмы крови уже переболевших людей. Есть положительные результаты такого метода?

Да, попадаются различные публикации, что это где-то используется и работает, но этот подход не масштабируем. Фармкомпании не смогут этим заниматься, потому что это не препарат, а процедура, которую невозможно запатентовать, невозможно масштабировать. А сам подход понятен и не нов.

В этом смысле интересны ряд малоизвестных препаратов в разработке, которые пытаются проанализировать иммунный «портрет» переболевшего и восстановившегося человека, чтобы понять, какие именно антитела у него были. Возможно, мы обнаружим некие «технологические решения» иммунной системы, о которых мы еще не знаем. Такие разработки уже ведутся, и это очень интересная и перспективная тема для инвестиций.

Мы знаем, что уже разработали множество антительных тест-систем на COVID-19, их едва ли не сотни. Насколько они отличаются по качеству и точности?

Когда был наплыв серологических тестов в апреле, FDA выпустило исследование всех тест-систем, одобренных в США, — обнаружились достаточно некачественные тесты среди одобренных. Например, присутствует система, точность которой ниже 80 %, то есть более 20 % результатов могут быть ложными. Такого независимого обзорного исследования по тестам, одобренным в России, я не встречал.

И крайне актуальный вопрос: обязательно ли будет вторая волна?

Да, вероятность новых вспышек, безусловно, высока, потому что переболело пока недостаточно людей для выработки популяционного иммунитета, по разным оценкам, от 5 до 20 % населения. Впрочем, пока не было качественных эпидемиологических исследований.

Необходимая доля населения для формирования популяционного иммунитета плавает и зависит от базового репродуктивного числа R0. Во многих странах удалось снизить его нефармакологическими действиями до уровня ниже единицы, и эпидемия идет на спад. Но сейчас, когда люди возвращаются в обычный режим, R0 может опять вырасти. Если R0 вернется к уровню в 3, то для выработки иммунитета должны переболеть порядка ⅔ населения (1-1/R0). Впрочем, есть гораздо более сложные модели у профессиональных эпидемиологов. Из моего общения с ними — они уверены в высокой вероятности второй волны.

Пока мы не нашли эффективных препаратов и не разработали вакцину, ситуация будет неустойчивой. Вопрос, насколько летальной будет вторая волна — и как мы успеем к ней подготовиться. Есть надежда, что она пройдет легче и будет постепенно переходить в формат гриппа. Да, вирус мутирует, но обычно он мутирует в благоприятную сторону, чтобы не убивать своего носителя. Вероятно, мы будем с этим вирусом жить какое-то время, может, он просто добавится к другим коронавирусам, вызывающим ОРВИ, и в итоге мы не будем на него обращать внимание.