В отличие от вина, человеческое тело с возрастом лучше не становится. Ухудшается слух, обвисает кожа, сдают суставы. Даже иммунная система тела отчасти теряет свою бдительность.
Именно старением иммунной системы объясняется тяжесть последствий COVID-19 для людей старшего возраста. Есть и еще одно тревожное последствие старения: вакцины, которые побуждают иммунную систему к борьбе с захватчиками, часто плохо воздействуют на пожилых людей. Лучшая стратегия борьбы с пандемией рискует провалиться именно среди тех, кто больше всего от нее зависит.
Ученые уже много лет знают о том, что стареющая иммунная система делает тело более подверженным инфекционным заболеваниям и ослабляет работу вакцин. В июне Управление по санитарному надзору США объявило, что вакцина от COVID-19 должна защищать как минимум половину привитых лиц, чтобы ее можно было считать эффективной, но защита лиц старшего возраста, возможно, не достигнет и этой планки. «Ни одна вакцина не будет так же эффективна среди пожилых людей, как среди молодых, — говорит Мэтт Кеберлейн, геронтолог Вашингтонского университета в Сиэтле. — Это почти бесспорно».
Иммунная система человека невероятно сложна, и старение влияет почти на каждый ее элемент. Некоторые типы иммунных клеток истощаются, например, у людей старшего возраста меньше наивных Т-клеток, которые реагируют на новые угрозы, и меньше B-клеток, которые производят антитела. Эти антитела прикрепляются к атакующим тело патогенам и помечают их для уничтожения. Люди старшего возраста также склонны к слабому хроническому воспалению. Это явление называют «инфламэйджинг» (см. «Истощение защитных систем»). Хотя иногда воспаление является ключом к здоровому иммунному ответу, постоянная навязчивая активация внутренней защиты делает иммунную систему менее отзывчивой к внешним посягательствам. «Это постоянное, хроническое воспаление в ответе за большую часть иммунной дисфункции, которую мы наблюдаем», — говорит Кеберлейн. Результатом становятся слабая реакция как на инфекции, так и на вакцины, суть работы которых заключается в том, чтобы подготовить иммунную систему отбиваться от патогенов, не вызывая саму болезнь.
Как с возрастом истощаются защитные системы. Инфографика.
В настоящее время почти 50 потенциальных вакцин от COVID-19 проходят испытания на людях, и исследователи говорят, что пока еще неизвестно, как они подействуют на пожилых. На I стадии исследования с участием 40 людей в возрасте 56 лет и старше компания Moderna в Кембридже (Массачусетс) сообщила, что их вариант вакцины mRNA-1273 дал тот же уровень антител, что наблюдается и у более молодой возрастной группы. Китайская биотехнологическая компания Sinovac в Пекине проводила испытания своей вакцины CoronaVac на стадии I/II, в которой участвовали 421 человек в возрасте от 60 до 89 лет. В пресс-релизе от 9 сентября китайцы объявили, что, судя по всему, вакцина одинаково хорошо работает в разных возрастных группах. Однако I стадия исследования компаний Pfizer и BioNTech в Майнце (Германия) показала, что их вакцина BNT162b2 вызывает у пациентов старшего возраста в два раза более слабую иммунную реакцию. Впрочем, у пожилых пациентов все равно вырабатывалось больше антител в ответ на вакцину, чем у людей того же возраста, перенесших COVID-19. Однако неизвестно, как эти цифры трансформируются в защиту от вируса.
Большинство исследований вакцин от COVID-19 включали по крайней мере несколько человек старшего возраста. Но недавний анализ 18 таких испытаний показал, что риск исключения пожилых участников велик. Более чем в половине изученных исследований подопытных отбраковывали по возрасту, и из многих их могли исключать по другим причинам, включая основные заболевания.
Если вакцины от COVID-19 хуже действуют на людей старшего возраста, то исследователи могли бы найти способ изменить саму вакцину, чтобы она вызывала более сильный эффект. Некоторые вакцины от гриппа, например, имеют ингредиенты, повышающие иммунитет или более высокие дозы вирусного антигена. Но некоторые ученые утверждают, что существует вариант получше. Они разрабатывают и исследуют препараты, которые могут изменит то, как люди старшего возраста реагируют на вакцины, и помочь им для начала более эффективно сопротивляться инфекциям. Вместо того чтобы возиться с ограничениями стареющей иммунной системы, они планируют омолодить ее.
Вечная молодость
Многие исследователи сами состарились, пытаясь найти способ развернуть вспять процесс старения. За прошедшие десять лет, однако, наука сделала серьезный шаг вперед в поиске конкретных мишеней, на которые можно воздействовать с этой целью на молекулярном уровне.
Один многообещающий класс антивозрастных препаратов влияет на каналы, связанные с ростом клеток. Эти препараты подавляют белок, известный как mTOR. В лабораторных условиях подавление mTOR увеличивает продолжительность жизни животных, начиная с плодовых мушек и заканчивая мышами. «mTOR — это один из, наверное, множества биологических механизмов, которые вносят свой вклад в то, почему мы стареем и почему наши системы органов начинают сдавать», — говорит Джоан Манник, соосновательница и начальница медицинской службы resTORbio, биотехнологической компании из Бостона, которая занимается разработкой лекарств от старения.
В исследовании, опубликованном в 2018 году и проведенном, когда Манник работала в научно-исследовательском институте Novartis в Кембридже, она с коллегами пыталась ослабить действие mTOR у людей старшего возраста, чтобы проверить, улучшит ли это работу иммунитета и снизит ли риск инфицирования. 264 участника получали слабую дозу ингибитора mTOR в течение шести недель. Группа, принимавшая действующее вещество, меньше страдала от инфекций в течение года после исследования и лучше реагировала на вакцину от гриппа. На базе своей работы с mTOR Манник, к тому времени уже перейдя в resTORbio, запустила III стадию исследования в 2019 году, чтобы посмотреть, сможет ли ингибитор mTOR под названием RTB101 защитить людей старшего возраста от респираторных заболеваний.
Это исследование не дало желаемого эффекта возможно потому, что уровень инфицирования отслеживался с помощью самоотчетов о симптомах, а не лабораторных анализов, которые подтвердили бы наличие инфекции, как в предыдущем исследовании. Так возникло «слишком много шума», говорит Илария Беллантуоно, содиректор исследовательского института Healthy Lifespan Шеффилдского университета (Великобритания), которая не участвовала в исследованиях Манник: «Чтобы разница стала видна, потребовалась бы куда большая группа».
И все же данные этого и предыдущего исследований показали, что участники, которые получали ингибитор mTOR болели привычными коронавирусными инфекциями менее тяжело и восстанавливались быстрее, чем люди в группе, получившие плацебо. Эти исследования провели до явления SARS-CoV-2, но они подсказывают, что RTB101 может снизить тяжесть заболевания. В настоящее время resTORbio проверяет эту теорию на 550 жильцах домов престарелых в возрасте 65 лет и старше.
RTB101 сходен с уже одобренным ингибитором rTOR, подавляющим иммунитет препаратом рапамицин. Как минимум четыре других команды проверяют рапамицин на небольших группах зараженных лиц как потенциальное средство от COVID-19, и одна группа исследует этот препарат непосредственно на людях в возрасте 60 лет и старше.
Лекарство от диабета 2 типа, метформин, также подавляет активность mTOR, хотя и не напрямую. Некоторые исследования предполагают, что люди, которые принимают метформин, реже нуждаются в госпитализации или умирают вследствие заражения COVID-19. Небольшое ретроспективное исследование в Китае показало, что смертность среди госпитализированных лиц с COVID-19, принимавших метформин, составила 2,9 %, в отличие от 12,3 % среди людей, которые не принимали препарат. Исследователи университета Миннесоты в Миннеаполисе проанализировали данные о госпитализированных лицах с COVID-19, которым было в среднем 75 лет и некоторые из которых уже принимали метформин для лечения ожирения или диабета. Они обнаружили существенное снижение смертности среди женщин, принимавших метформин, но не среди мужчин.
Кэролин Браманте, специалистка по ожирению, которая провела исследование университета Миннесоты, отмечает, что такие заболевания, как диабет и ожирение, приводят примерно к тому же типу ослабления иммунитета, который случается и в пожилом возрасте. Она с коллегами планирует запустить исследование с участием 1500 участников в возрасте от 30 лет, чтобы выяснить, может ли метформин помочь защитить от инфицирования SARS-CoV-2 или предотвратить наихудший исход для тех, кто уже заражен.
Тем временем Дженна Бартли, которая изучает старение в Университете Коннектикута, выясняет, насколько метформин способен улучшить реакцию на прививку от гриппа в небольшом исследовании среди людей старшего возраста. Опираясь на опыт работы с мышами, она предположила, что метформин может улучшить энергетический обмен Т-лейкоцитов иммунной системы, таким образом повысив их способность распознавать новые угрозы. Бартли завершила сбор данных, но так как ее лаборатория закрыта из-за COVID-19, она не сможет проанализировать их еще в течение нескольких недель.
Если метформин поможет от COVID-19, исследователям придется разобраться в причинах. Кеберлейн отмечает, что никто до конца не знает, как работает метформин, потому что это средство очень широкого действия. «Это самый грязный из грязных препаратов», — говорит он. Изначально он был задуман как средство от гриппа. Браманте говорит, что препарат помогает сгладить воспаление. Но хотя механизм его действия и неизвестен, его преимущество заключается в том, что он использовался десятилетиями и в целом безопасен. Его можно принимать детям и беременным женщинам. «Метформин — это лекарство, которое вы на самом деле можете давать профилактически по 12 месяцев и не отслеживать динамику, — говорит Браманте. — И он стоит меньше 4 долларов в месяц».
Бальзам на душу
mTOR — известная мишень в борьбе со старением, но далеко не единственная. «На самом деле многие пути борьбы со старением, видимо, связаны», — говорит Джеймс Киркленд, который изучает клеточное старение и заболевания в клинике Майо в Рочестере (Миннесота). «Так что, если вы занимаетесь одним, то, как правило, влияете на все остальные», — объясняет он. Многие проблемы стареющего иммунитета приводят к одному и тому же результату — воспалению. Так что исследователи посматривают на все препараты, которые могут подействовать на этот симптом.
Иммунолог Университетского колледжа Лондона Арне Акбар показал, что противовоспалительное средство лосмапимод, которое было разработано для терапии мышечной дистрофии, способно повышать иммунитет. В ходе исследования в 2018 году ученые делали инъекции вируса ветрянки пожилым людям. Хотя они уже болели ветрянкой, их иммунитет был ослаблен хроническим воспалением и давал слабый ответ. Когда команда дала участникам испытания лосмапимод, он снизил уровень воспаления почти на 70 % и улучшил их иммунную реакцию.
В июне компания Fulcrum Therapeutics, разрабатывающая лоспамимод, вышла на стадию III и включила 400 человек в исследование, чтобы проверить, способен ли этот препарат предотвращать смерть и дыхательную недостаточность среди людей старшего возраста, госпитализированных с COVID-19.
Другой тип препаратов, под названием сенолитики, помогает очистить тело от клеток, которые перестали делиться, но не умерли. Эти стареющие клетки, как правило, вычищаются иммунной системой, но с возрастом они начинают накапливаться, усиливая воспалительные процессы. В августе Киркланд и команда клиники Майо организовали исследование с 70 участниками, чтобы проверить, сможет ли сенолитик под названием фисетин, который содержится в клубнике и продается как биодобавка, снизить воздействие COVID-19 на лиц в возрасте 60 и старше. Они также планируют проверить, может ли фисетин предотвратить заражения жильцов домов престарелых.
«Старение клеток — ключевой фактор старения», — говорит Эрик Вердин, президент и исполнительный директор Института исследований старения имени Бака в Новато (Калифорния), который не участвует в исследовании фисетина. Пока что сенолитики не были одобрены как лекарственные препараты. «Это малоизученная сфера», — добавляет он.
Кеберлейн считает, что, скорее всего, большинство компаний будут изучать возможность использования антивозрастных препаратов для лечения, а не профилактики. «Гораздо проще добиться одобрения препаратов для людей, которые уже больны», — объясняет он. Он полагает, что наиболее многообещающими являются ингибиторы mTOR. «Если бы я мог вернуться в прошлое до начала пандемии COVID и попробовать сделать что-то одно, я бы выбрал ингибиторы mTOR — а именно рапамицин», — говорит он. Теперь задним числом он подсчитал, что если рапамицин действует на людей также, как на мышей, то он мог бы снизить смертность от COVID-19 на 90 %.
Киркленд замечает, что одно из этих средств можно было бы давать людям для подготовки к вакцинации. «Нам нужно воздействовать на основные механизмы старения к тому моменту, как мы прививаем людей», — говорит он: «Но нужен способ сделать это безопасно и эффективно».
Дополнительные ингредиенты
Если настройка иммунной системы окажется слишком сложной, можно обратиться к способам усилить саму вакцину. Для гриппа существует две вакцины, рассчитанные именно на людей старше 65, которые помогают изношенной иммунной системе выработать реакцию. Одна из них — Fluzone High-Dose — содержит в четыре раза больше стандартной дозы антигенов, а другая, Fluad, полагается на усиливающую иммунитет молекулу, которая называется «адъювант».
Команда под руководством вакцинолога Офера Леви в Детской больнице Бостона (Массачусетс) разрабатывает вакцину от COVID-19 как раз для людей старшего возраста, используя скрининговую систему ин-витро, чтобы выявить лучшие адъюванты. «Вакцины обычно делают универсальными, — говорит он. — Но многие факторы – возраст, пол, даже время года — влияют на действие вакцины». Наилучшее сочетание адъюванта и вакцины, которое они отыщут, проверят на мышах, а затем на людях.
«Но в целом разработка препаратов для улучшения иммунитета выглядит более разумной стратегией, чем создание вакцин специально для пожилых», — замечает Клэр Чон, иммунолог медицинского центра детской больницы Цинциннати (Огайо), которая изучает воспаление на старых мышах. Разработка вакцин дорого стоит и занимает много времени. «В случае с новым вирусом, когда вам нужно быстро отреагировать, все становится еще сложнее, если вам нужно создать два типа вакцины», — говорит она. К тому же индивидуальные вакцины нацелены на конкретные патогены, зато средство, повышающее иммунитет, можно использовать с любой вакциной. «То, что работает с гриппом, может работать и с COVID-19. И будет работать и с COVID-25», – говорит она. Подход самый универсальный.
Вердин согласен, что поддержка стареющей иммунной системы должна оставаться приоритетом: «Я думаю, что в итоге мы повысим интерес к ослаблению иммунитета у пожилых людей». Это важно не только в связи с коронавирусом, но и рядом других заболеваний, включая даже онкологические. «COVID-19 вывел на первый план то, что многие люди игнорировали».
