Эпидемия

Эффект бабочки: как вакцина от COVID-19 из мотыльков спасла фармкомпанию Novavax от краха

Журнал Science подробно рассказал, как маленькая фирма вступила в борьбу с крупными фармкомпаниями и убедила инвесторов, что создаст эффективную вакцину от коронавируса на основе клеток мотылька. «СПИД.ЦЕНТР» публикует перевод статьи.

Восемнадцать месяцев назад маленькая компания-производитель вакцин под названием Novavax находилась на грани разорения. Она выбыла из листинга NASDAQ. Вслед за тем, как менее чем за три года провалилось второе испытание вакцин компании, ее акции упали в цене и тридцать дней подряд продавались менее чем доллар за штуку, что и привело к предупреждению от NASDAQ. В лихорадочной попытке сэкономить компания продала два предприятия в Мэриленде, сократив свои кадры более чем на сто человек. К январю в ней работало всего 166 сотрудников. «Отличные идеи. Плохой менеджмент… Компания, видимо, скоро разорится», — написал бывший менеджер Novavax на сайте Glassdoor.com в октябре 2019 года.

Чтобы радикально изменить ситуацию, потребовался всего один год — и пандемия. Сегодня Novavax добилась получения почти двух миллиардов долларов от правительства США и некоммерческой организации на разработку и производство вакцины от коронавируса. Тридцатого октября одна акция компании стоила 80,71 доллара, фирма наняла более трехсот новых работников и планирует в этом месяце начать опорное клиническое испытание вакцины от коронавируса в Соединенных Штатах и Мексике. Вакцина Novavax создана на базе клеток мотылька, производящих шиповидный белок вируса, с помощью которого патоген внедряется в клетки человека. Она обогнала основных конкурентов по ключевым показателям в ранних испытаниях как на обезьянах, так и на людях.

Novavax — один из семи производителей вакцин, которые смогли добиться финансирования по программе «Операция „Сверхсветовая скорость“» (Operation Warp Speed) — колоссальной межведомственной программе США, цель которой — как можно скорее выпустить как минимум триста миллионов доз вакцины от COVID-19. Но большинство компаний, которые поддерживает эта программа, являются фармацевтическими гигантами, и они уже запустили финальные клинические испытания в Соединенных Штатах. Крошка Novavax торопится угнаться за своими большими конкурентами, потому что компании, которые выиграют одобрение контролирующих органов первыми, получат большое преимущество на рынке. Тем не менее некоторые наблюдатели считают, что технология Novavax дает ей преимущество.

«Они исключительно хорошо позиционируют себя», — говорит Эндрю Вард, специалист по структурной биологии из Исследовательского центра Скриппса. Вард не получает финансирования от компании, но владеет ее акциями. Он руководит командой, в прошлом месяце опубликовавшей в Science работу, в которой описана структура искусственного белка, разработанного Novavax, то есть самое ядро их вакцины. Он был впечатлен стабильностью и устройством белка, а также активной реакцией антител, которую он вызывал у людей и животных. «У них есть ноу-хау, — говорит он. — И они, как мы убедились, делают хороший продукт».

Но другие исследователи скептичны. Они отмечают, что Novavax занималась созданием вакцин более двадцати лет, но ни одной не вывела на рынок. К тому же, когда стоимость акций компании начала расти этим летом, ее руководство заработало десятки миллионов долларов на их продаже.

Что более важно, у компании есть свое слабое место. Novavax вынуждена полагаться в основном на подрядчиков достижении своего амбициозного плана на 2021 год: произвести достаточно вакцин, чтобы можно было сделать по два укола одному миллиарду человек. Если появятся проблемы с производством — а компания на прошлой неделе сообщила, что простои в производстве привели к отсрочке запуска финальной стадии испытания вакцины в Северной Америке, — то конкурирующие вакцины могут вырваться вперед. «Это повод для беспокойства», — говорит Дэвид Марис, опытный аналитик в области фармацевтики и управляющий директор Phalanx Investment Partners. Когда речь идет о таких маленьких компаниях, как Novavax, добавляет он, «люди предпочитают верить в чудеса».

Десятого января исследователи в Китае опубликовали геномную последовательность вируса, поразившего город Ухань. Три дня спустя Грегори Гленн, президент научно-исследовательского отдела в Novavax, поручил своим подчиненным заказать у поставщика ген шиповидного белка вируса.

Гленн и другие ученые из Novavax годами разрабатывали субъединичные белковые вакцины, которые так называются, потому что в них используются белок (или часть белка) определенного вируса и повышающий иммунитет элемент под названием адъювант, чтобы вызвать иммунную реакцию. Компания не имела финансового успеха, ее вакцина от серьезного респираторного заболевания провалилась на испытаниях. Но она создала многообещающую вакцину от гриппа, предназначенную для людей старшего возраста, которая двигалась к завершению опорного исследования. Компания также создала субъединичные белковые вакцины от двух «братьев» SARS-CoV-2, ответственного за пандемию, — коронавирусов, которые вызывают атипичную пневмонию и ближневосточный респираторный синдром. Эти вакцины не вышли на рынок, но у Novavax накопилось немало опыта в работе с семейством коронавирусов. Гленн был уверен, что для его фирмы настал счастливый момент.

Но ген шиповидного белка доставили нескоро. Наконец, 3 февраля в 6 утра вице-президент компании-поставщика собственноручно занес пробирку с красной крышечкой в бежевое кирпичное здание Novavax. Вирус все еще не имел официального названия, на пробирке было написано «Cov/Wuhan», но теперь Novavax рванула со стартовой черты и пустилась в гонку за укрощение вируса.

Ученые, работающие в компании, начали трудиться «с лихорадочной спешкой», рассказывает Гленн. Некоторые из конкурентов уже обошли их на круг и работали над собственными вакцинами. «Разумеется, мы отставали от нескольких компаний, которые также выиграли гранты от „Сверхсветовой скорости“», — сказал Гленн утром 24 сентября, когда Novavax запустила первое испытание III стадии, в котором участвует 15 000 добровольцев в Великобритании.

Большинство ключевых конкурентов Novavax — Moderna, Pfizer, Janssen (филиал Johnson & Johnson) и AstraZeneca — к этому времени уже начали третью стадию. Чтобы создать свои вакцины, все четыре компании использовали новые технологии, основанные на генетическом материале, который влияет на производство белков. Эти платформы полагаются на то, что ДНК, загруженные в обезвреженные вирусы, или информационные РНК передадут генетические инструкции по созданию шиповидного белка. Затем клетки вакцинированного человека начнут вырабатывать белок, активируя иммунную систему.

Разработчики белковых вакцин должны создать свою собственную версию шиповидного белка — максимально похожего на природный шип и достаточно устойчивого, чтобы влиять на иммунитет после производства, упаковки и распространения. В большинство таких вакцин входит дополнительный элемент, который называется адъювант, он помогает стимулировать сильную защитную иммунную реакцию. Эти дополнительные задачи замедляют производство белковых вакцин, в отличие от тех, что полагаются на генетические инструкции.

Но вакцины, основанные на белках, также имеют давнюю историю успеха, в отличие от новых и, в целом, непроверенных подходов. Успешная вакцина от гепатита B, лицензированная в 1986 году и рекомендованная для всех новорожденных в США в первый день их жизни, — это именно такая вакцина. Как и вакцина от гриппа, одобренная в 2013 году, и вакцины от папилломавируса человека, которые привели к резкому снижению новых случаев рака шейки матки, после того как были лицензированы в 2000-х годах.

Возможно, именно потому, что технология эта старая и надежная, ряд других компаний также спешит разработать субъединичные белковые вакцины. Novavax — единственная компания, которая запустила испытания III стадии. Среди других компаний потенциально сильнейший конкурент Novavax — производитель вакцин Sanofi Pasteur. «Они будут всерьез соперничать с вакциной от Novavax», — говорит Виджай Самант, бывший глава производства вакцин в Merck, сегодня консультант компаний-разработчиков вакцин (Novavax нет среди его клиентов). У Sanofi Pasteur толстый кошелек, инфраструктура и опыт и вышедшие на рынок вакцины от девятнадцати инфекционных заболеваний. Но ученые Novavax заявляют, что готовы к соперничеству. «Мы шли к этому всю нашу жизнь», — говорит главная научная сотрудница Novavax Гейл Смит.

После того как ген коронавируса прибыл в Гейтерсберг (Мэриленд) 3 февраля, компания потратила недели на создание более чем двадцати версий шиповидного белка, стремясь сделать продукт максимально иммунологически мощным. Победителем стал наиболее стабильный белок, вызывающий производство антител, который имитировал активное состояние шипа прямо перед тем, как он проникает в клеточную мембрану носителя.

В марте команда под руководством Ниты Патель, старшего директора в отделе производства вакцин, подтвердила в лабораторных тестах, что разработанный белок крепко цепляется за человеческий рецептор клеточной поверхности. Судя по результатам тестов, белки Novavax должны помешать шипам вируса, если те попробуют добраться до клеток.

Руководительница Патель, Смит, поручила Варду проверить структуру и стабильность белка с помощью электронной микроскопии. Новые исследования показали, что шип Novavax остается стабильным много недель при температуре от 2 до 8 С, что является ключевым преимуществом по сравнению с вакцинами от Moderna и Pfizer, которые необходимо хранить при минус двадцати и минус семидесяти соответственно, а стоит их разморозить — и они хранятся в холодильнике всего несколько дней.

Теперь проблема заключалась в том, чтобы произвести белок в огромных количествах, которые потребуются человечеству. У Novavax есть для этого система, изобретенная Смит в соавторстве с коллегами десятилетия назад и использовавшаяся до того компанией для разработки другой вакцины, — это клетки мотылька.

В 34 года, будучи магистранткой Техасского университета A&M в 1983 году, Смит с коллегами разработала систему, которая позволяет производить белки в больших объемах. Исследователи начали с вируса под названием бакуловирус, которым заражаются от насекомых. У него удобный просторный геном, который может включать большие части чужого ДНК. Исследователи вставили в вирус ген человеческого иммунного белка, интерферона, и затем использовали его, чтобы заразить клетки гусениц травяной совки. Вирус перенес ген в клетки бабочки, и те принялись, как и требовалось, вырабатывать человеческий интерферон.

В то время издатели крупных журналов не особенно заинтересовались открытием и дружно отказались печатать исследование Смит, которое в итоге вышло в малоизвестном новом журнале «Молекулярная и клеточная биология» (Molecular and Cellular Biology). Но сейчас система широко применяется в биотехнологии. Сегодня Novavax с ее помощью создает вакцину на предприятии, принадлежащем подрядчику, в Моррисвиле (Северная Каролина) и вскоре, предположительно, будет выпускать ее на других собственных или партнерских заводах в Европе, Северной Америке и Азии.

В Северной Каролине бесчисленные бакуловирусы, заряженные геном шипа коронавируса, заражают клетки бабочек в 2000-литровых биореакторах. Затем клетки бабочек выращивают шипы коронавируса на своих клеточных мембранах. Ученые собирают эти белки и смешивают со средствами доставки — искусственными частицами примерно 50 нанометров в диаметре. Каждая «наночастица» топорщится четырнадцатью шиповидными белками. В итоге частицы оказываются слегка меньше самого коронавируса, что, по словам Смит, помогает иммунной системе распознавать их как угрозу. Затем Novavax добавляет свой адъювант на основе сапонина — иммуностимулирующего вещества, которое встречается в коре мыльного дерева.

Чтобы этой весной раскрутить производство, Novavax пришлось смириться с суровой реальностью. «Чего у нас не было — что мы потеряли при сокращении в прошлом году — так это возможность непосредственного производства [вакцины], — говорит Гленн. — Мы могли бы начать куда раньше, если бы у нас был этот стратегический элемент». Вместо этого компании, по его словам, «пришлось умолять» находящегося в Гейтерсберге подрядчика, Emergent BioSolutions, произвести вакцину для первого испытания на людях. Она была «не идеальна», говорит Гленн: «Мы — спринтеры… [но] заставить разогнаться кого-то еще нам сложно».

Двадцать четвертого марта компания получила прекрасные новости, которые мотивировали ее искать ресурсы дальше. Третья стадия клинических испытаний вакцины от гриппа для людей старшего возраста, также созданной на базе клеточной системы бабочек, показала отличные результаты. Novavax, которая теперь просила спонсоров выделить основную сумму на вакцину от коронавируса, получила доказательство своей компетентности в самый подходящий момент.

Три дня спустя ведущие ученые Novavax встретились с руководством основного спонсора — некоммерческой международной Коалиции за инновации в сфере готовности к эпидемиям (CEPI) — на критически важном созвоне в Zoom. Ученые Novavax привыкли работать со скептиками. «Большинство людей не верят, что [наши наночастицы] работают», — говорит Смит. «Нас обвиняли даже в том, что [они] ненастоящие, что абсурдно». На дюжинах экранов появились высококачественные снимки, демонстрирующие крошечные частицы, утыканные шипами, между которыми парили похожие на соты сапонины. Это был один из «самых замечательных моментов», вспоминает Ник Джексон, глава программы вакцинации CEPI. Шесть недель спустя CEPI выделила Novavax 384 000 000 долларов на испытания и производство вакцины.

К концу мая Novavax запустила первое исследование безопасности вакцины на 131 добровольце в Австралии и использовала средства CEPI, чтобы купить за 167 000 000 долларов сверхсовременное производство вакцин в Чехии, где, по словам компании, в 2021 году изготовят более миллиарда доз вакцины. В начале июля программа «Сверхсветовая скорость» выдала компании грант в размере до 1 600 000 000 долларов, из которых 800 000 000 уже доступны, на клинические испытания III стадии и производство ста миллионов доз вакцины.

В начале августа крупные инвесторы крошечной компании впервые получили подтверждение ее перспективности, когда Novavax объявила о хороших результатах австралийского исследования. После двух уколов «реакция антител в испытании Novavax оказалась заметно сильнее, чем у любой другой вакцины, о которой имеются данные», и участники не испытали никаких побочных эффектов, — говорит Мур, который недавно опубликовал в Журнале вирусологии (Journal of Virology) обзор потенциальных вакцин. Мур говорит, что он планирует выдвинуться кандидатом на испытание вакцины Novavax, если подойдет по требованиям: «Я пойду. Да, я бы сделал эту [прививку]».

Правительство Великобритании вскоре подписалось на покупку шестидесяти миллионов доз вакцины Novavax, а крупный производитель медицинских препаратов Takeda лицензировал ее масштабное производство на средства японского правительства. Другие ученые обратили внимание на хорошие результаты теста на дюжине обезьян, получивших разные дозы вакцины Novavax, которые затем были заражены живым коронавирусом. Вирус совершенно не смог репродуцироваться в носах животных и воспроизвел себя только в легких одной обезьяны, получившей самую маленькую дозу. Это животное победило инфекцию спустя четыре дня.

«Это единственная вакцина из всех вариантов, что я видела, которая продвинулась далеко вперед и действительно не позволяет вирусу воспроизводить себя в мазках из носа вакцинированных животных», — говорит Ангела Расмуссен, вирусолог Колумбийского университета. Она объясняет, что это важно, потому что предотвращение воспроизведения вируса в носу может сократить передачу инфекции людьми, не знающими, что они больны. Но она напоминает, что животные — не люди: «Мы не можем с точностью утверждать, что вакцина будет лучше действовать на практике, пока не получим надежные данные о ее безопасности и эффективности для людей».

Вот почему ученые хотят скорее увидеть результаты III стадии испытаний вакцины Novavax. Они проходят в Великобритании, где волонтеры получают два укола либо вакцины, либо плацебо с перерывом в 21 день. Исследователи оценят, окажется ли среди вакцинированных подопытных меньше проявлений симптомов коронавируса, чем среди тех, кто получил плацебо. Они также будут отслеживать безопасность препарата, включая любые реакции на адъювант, потому что это будет первый случай, когда большое количество молодых людей с активной иммунной системой с ним столкнутся.

Для испытаний вакцин необходимы добровольцы, подверженные риску заражения, так что рост инфицирования в Великобритании скорее работает на руку Novavax. Компания подсчитала: среди участников заразится достаточное количество человек, чтобы в начале 2021 года уже можно было окинуть данные первым взглядом, и полагает, что информации из Великобритании, пожалуй, будет достаточно для перехода к одобрению вакцины.

В Соединенных штатах и Мексике компания планирует привлечь тридцать тысяч добровольцев — около 90 % из них в США — для испытания, которое собираются запустить в этом месяце. Удержать волонтеров в этом испытании может быть непросто, если другие конкуренты в ближайшие недели добьются вывода на рынок своих вакцин. Но Гленн считает, что этот сценарий «не очень реалистичен», учитывая время, которое требуется Управлению по санитарному надзору США, чтобы дать добро, а также на то, чтобы вакцины широко распространились.

Наблюдатели также отмечают, что на подавление пандемии потребуется, скорее всего, более одной вакцины. Первые выпуски вакцин, обещанных Pfizer и Moderna, вместе охватят только сто миллионов человек. Эксперты также добавляют, что, скорее всего, первые одобренные вакцины будут не лучшими. «Когда мы говорим о вакцинировании миллионов людей, вам нужно просто следить за наукой, — замечает Маянк Мамтани, старший аналитик в области биотехнологий в B. Riley Securities. — В долгосрочной перспективе оказаться первым на рынке, на мой взгляд, — не самое важное».

Некоторые наблюдатели были изумлены, когда Novavax выиграла грант программы «Сверхсветовая скорость», учитывая, что в прошлом году компания едва сводила концы с концами. Марис жалуется на «полное отсутствие прозрачности в том, как принимаются финансовые решения в «Операции „Сверхсветовая скорость“». Журналисты, как и инвесторы, безуспешно пытались получить доступ к контракту Novavax с программой. «Я бы хотел узнать, был ли проведен серьезный глубокий анализ или вообще какой-то анализ до того, как было принято это решение, — говорит Марис. — Не уверен, что он вообще был». Novavax обещает, что опубликует контракт на следующей неделе как часть своего квартального финансового отчета.

Другие критики отмечают, что после начала пандемии топ-менеджеры Novavax заработали десятки миллионов долларов, пользуясь возможностью купить акции своей компании по старым, низким ценам и продать их по сегодняшним высоким. Это стандартный способ заработка для руководства биотехнологических компаний, но в контексте пандемии эти продажи привели в сентябре к неудобным вопросам из Вашингтона.

Во время слушания в парламенте председатель Подкомитета финансовых услуг в сфере защиты инвесторов, предпринимательства и рынков ценных бумаг упомянул Novavax и ряд других компаний в качестве примера. В едком докладе депутатов Демократической партии, вышедшем под названием «Корпоративная репутация и мародерство в пандемию COVID-19» было сказано, что три топ-менеджера Novavax и два члена совета директоров прибрали в свои карманы около 17 000 000 долларов только в августе.

Марис отмечает, что руководство, которое использует тактику «быков» по отношению к собственным компаниям, склонно придерживать свои акции: «Так что интересно, почему они решили их продать».

Руководство Novavax продолжило торги в сентябре, когда четыре топ-менеджера совместно продали акций на 18 900 000 долларов. «Почти все мои средства вложены в Novavax, — говорит Гленн, который заработал 6 200 000 долларов (до налогообложения) в августе и продал акций на 4 900 000 в сентябре. — Год назад они ничего не стоили». CEO Стэнли Эрк, который продал в сентябре акций на 4 500 000 не ответил на запрос о комментарии.

Даже если III стадия испытаний Novavax пройдет успешно, наблюдатели отмечают, что главная слабость компании — производство — никуда не денется. «Я думаю, что вакцина будет действенной, — говорит Самант. — Но поставить перед маленькой компаний задачу произвести два миллиарда доз — это нелегко». Вард заключает: «Это все равно что попытаться приготовить очень вкусный киш. Вы можете сделать один для своей семьи, но совсем другое дело — испечь пятьдесят штук для свадьбы и добиться, чтобы все они были одинаковыми и равноценными».

«[Клеточная система мотыльков] — совсем не то же самое, что вакцина от гриппа и яйца, — добавляет эксперт по вакцинам и давняя сотрудница Управления по санитарному надзору Лючиана Борио, поклонница Novavax, являющаяся вице-президентом In-Q-Tel, технологической инвестиционной компании. — Она не проверена».

Novavax в ответ заявляет, что их партнеры обладают большим опытом масштабного производства вакцин. Например, Serum Institute в Индии, давний и крупнейший в мире производитель вакцин, помогает расширить производство Novavax на чешском предприятии площадью 14 000 квадратных метров, а также выпускает дополнительные миллионы доз в Индии для стран с низким и средним уровнем жизни. Все это вместе доводит количество доз, которое компания, по ее словам, может произвести в 2021 году до двух миллиардов — до той самой обещанной цели.

Тот факт, что производители мирового класса, такие как Serum Institute, «не моргнув глазом, согласились с ними работать и помочь им расшириться», многое говорит о компании, признает Мамтани.«Это кот в мешке, — предсказывает он. — Черный кот, который поможет нам выбраться из этой черной комнаты».

Подписывайтесь на канал  СПИД.ЦЕНТРа  в Яндекс.Дзене
Google Chrome Firefox Opera