Лечение

Бактерия старости: что на самом деле вызывает болезнь Альцгеймера?

После десятилетий неудачных попыток найти лекарство от болезни Альцгеймера, кажется, у ученых появилась новая зацепка. Убедительные доказательства того, что эту болезнь вызывает бактерия, могут радикально изменить подходы к разгадке величайшей тайны медицины нашего времени и привести к появлению эффективных лекарств от нее, возможно, даже вакцины. Автор одного из самых популярных в мире журналов о науке и технологиях New Scientist Дебора Маккензи раскрывает подробности последних исследований. А сайт СПИД.ЦЕНТР переводит ее материал, чтобы эти открытия стали доступны и российскому читателю.

По мере того, как население планеты стареет, резкий рост заболеваемости старческой деменцией сделал эту болезнь пятой по распространенности причиной смерти в мире. И около 70 % из всех этих случаев приходятся именно на Альцгеймера. За 10 лет у пациента происходит прогрессирующая потеря памяти и когнитивной функции, выматывающая не только самих больных, но и их родных. В то же время до сих пор остается загадкой, что является причиной ее возникновения.

Известно, что в результате заболевания в мозге пациента накапливаются два типа белка: амилоид и тау-белок. И поскольку этот показатель входит в число самых ранних физических признаков недуга, ведущей гипотезой с 1984 года служило предположение, что болезнь вызывает недостаточный контроль уровня указанных веществ, особенно амилоида, который имеет свойство откладываться в мозге в виде огромных липких сгустков.

До сих пор основная часть научных исследований в области изучения и лечения болезни Альцгеймера была сосредоточена вокруг этой так называемой «амилоидной гипотезы». В эксперименты на генетически модифицированных мышах по выращиванию амилоидных бляшек и разработке лекарств, блокирующих или уничтожающих амилоидные белки, а иногда и нейрофибриллярные клубки тау-белка, оказалось вложено немало средств.

И все впустую. Только в 2018 году Национальные институты здоровья США потратили 1,9 миллиарда долларов на изучение болезни Альцгеймера. Однако согласно недавнему исследованию, показатель неудачных попыток создания лекарства от болезни Альцгеймера по-прежнему составляет 99 %.

Нет ничего странного в том, что некоторые ученые со временем стали сомневаться в верности амилоидной гипотезы. Тем паче отсутствие положительных результатов усугубилось открытием того факта, что у людей, включая 90-летних стариков с исключительной памятью, в мозге, как и у больных Альцгеймером, могут присутствовать сгустки и клубки белка, но при этом деменции не случается.

В своем прошлогоднем исследовании Брайс Виссел из Технологического университета Сиднея (Австралия) так и заключил: чтобы полагать, что именно «амилоид играет центральную или единственную роль в развитии болезни Альцгеймера», данных пока недостаточно.

Кроме того, в 2016 году ученые обнаружили, что скопления амилоида имеют интересную функцию — защиты мозга от бактерий. Неожиданно выяснилось, что этот белок обладает антимикробным действием и способен уничтожать враждебные микроорганизмы. Так, когда ученые ввели бактерии в мозг трансгенным мышам, производящим белки, характерные для болезни Альцгеймера, вокруг бактериальных клеток стремительно образовывались именно эти сгустки.

Совершенно новая гипотеза

В то время, по словам исследователей, они все еще считали, что повреждения мозга при болезни Альцгеймера вызывает сам амилоид, а не бактерии. Но центром целого ряда их последующих исследований стало изучение связанных с появлением сгустков микробов, которые могут быть обнаружены в мозге людей с болезнью Альцгеймера. Они ли вызвали болезнь или же просто сумели проникнуть в мозг, поврежденный вследствие болезни, оставалось неясным. Но одна из таких бактерий, она называется порфиромонасгингивалис (P. gingivalis), вызывающая различные болезни десен, и ранее была известна как фактор риска развития Альцгеймера.

На данный момент очевидно, что P. gingivalis захватывает и поражает именно те области мозга, которые страдают при болезни Альцгеймера; а заболевания десен ухудшают симптомы болезни у трансгенных мышей с Альцгеймером. Более того, у здоровых мышей бактерия вызывает воспаления мозга, похожие на воспаления при болезни Альцгеймера, нейрональные повреждения и образование тех самых амилоидных бляшек.

Что такое болезнь Альцгеймера?

Существует множество видов и причин деменции, но ее наиболее распространенной формой является болезнь Альцгеймера, встречающаяся в 60—70 % случаев.

Обычно в число ранних симптомов болезни Альцгеймера входят потеря краткосрочной памяти, апатия и подавленное настроение, но данные симптомы часто проявляются и в процессе обычного старения, что затрудняет диагностирование болезни на начальных стадиях.

Врачи диагностируют болезнь Альцгеймера на основе медицинского обследования, истории болезни пациента и когнитивных тестов, для исключения других видов деменции может использоваться визуализация. Однако точный диагноз ставится только после смерти больного, когда исследование тканей мозга может показать наличие отложений амилоида и тау-белка, которые характерны для этого заболевания.

Большинству людей диагноз болезнь Альцгеймера ставят после 65 лет, но сгустки амилоида могут начать формироваться в мозге за 15—20 лет до проявления первых симптомов. Все давно ждут появления диагностических тестов и анализов, с помощью которых можно было бы обнаруживать болезнь до смерти пациента и распознавать проявления болезни до того, как повреждения в мозге приобретут огромные масштабы.

«Когда ученые из многих независимых лабораторий приходят к одним и тем же выводам, это выглядит весьма убедительно», — говорит Кейси Линч из сан-францисской фармацевтической компании Cortexyme. И неспроста.

Именно исследователи из Cortexyme, как и их коллеги из нескольких других университетов, обнаружили в 99 % и 96 % случаев из 54 проб головного мозга людей с болезнью Альцгеймера, взятых из гоппокампа, участка, важного для механизмов памяти, токсичные энзимы, за счет которых P. gingivalis живет в человеческих тканях.

Эти протеазы, которые называются гингипаинами, оказались найдены также в больших количествах в тканях мозга с повышенным содержанием фрагментов тау-белка при сильном снижении когнитивных способностей. Кроме того, ученые нашли генетический материал бактерии P. gingivalis в коре головного мозга — области, отвечающей за образное мышление, — во всех трех исследованных экземплярах мозга, пораженных болезнью Альцгеймера.

«Это первый отчет, в котором демонстрируется наличие ДНК P. gingivalis в человеческом мозге и сопутствующих ему гингипаинов, сгруппированных с белковыми сгустками», — рассказывает Сим Синграо из Университета Центрального Ланкашира (Великобритания), которая не принимала участия в вышеупомянутом исследовании, но с группой других ученых обнаружила ранее, что порфиромонасгингивалис активно захватывает мозг мышей с инфекциями десен.

Рассмотрев пробы головного мозга людей, не болевших болезнью Альцгеймера, Линч с коллегами обнаружили и у некоторых из них и P. gingivalis, и скопления белков, но в небольших количествах.

Как известно, амилоид и тау-белок могут накапливаться в мозге в течение 10—20 лет, прежде чем проявятся какие-либо симптомы болезни. А стало быть, по словам ученых, это указывает на то, что P.gingivalis попадает в мозг не в результате болезни Альцгеймера, но, возможно, является ее возбудителем.

Так, когда ученые заразили мышей пародонтитом, вызванным бактерией P.gingivalis, это привело к инфекции головного мозга, образованию амилоида, клубков тау-белка и нейрональным повреждениям в тех областях мозга и нервной системы, которые обычно затрагивает болезнь Альцгеймера. И, как убеждена Линч, у этих двух феноменов, определенно, есть связь.

Она добавляет, что наличие в мозге больных Альцгеймером пациентов бактерии порфиромонасгингивалис соответствует ряду критериев, по которым болезни обычно увязываются учеными с конкретными патогенами. Эти условия называются постулатами Коха в честь Роберта Коха, основателя микробной теории инфекционных заболеваний.

По законам Коха

«Исследование полностью отвечает большинству постулатов Коха, теперь, чтобы результаты были более убедительными, речь может идти об изучении того же феномена на человеке», — говорит Роберт Дженко из Университета штата Нью-Йорк в Буффало (США).

Как именно бактерия P. gingivalis проникает в мозг — неизвестно, но существует несколько весьма правдоподобных предположений о том, какими путями она это делает.

Как правило, ротовая полость заселена разнообразными и относительно стабильными сообществами бактерий, не представляющих большой опасности для организма. Но когда под краем десен образуется зубной налет, в карманах десны возникает воспаление, где успешно размножается, выпуская токсины, тот самый порфиромонасгингивалис.

Воспаление может привести к хроническому пародонтиту и выпадению зубов. Некоторые исследования уже показали, что люди с меньшим количеством зубов, более склонны к деменции. А сами токсины, производимые P. gingivalis, могут, повреждая слизистую рта, попасть в кровь и затем в другие органы.

«Даже если у вас нет болезней десен, временные повреждения слизистой во время приема пищи или чистки зубов могут привести к проникновению бактерий в кровь», — объясняет Линч.

Обычно от проникновения микробов мозг защищает гемоэнцефалический барьер, но бактерия P. gingivalis способна поражать лейкоциты и клеточный покров кровяных сосудов, таким образом все-таки проникая в мозг, объясняет ученый.

Кроме того, бактерия способна проникать в черепные нервы, расположенные около рта, а после распространяться от клетки к клетке по направлению к мозгу в течение нескольких лет.

Есть два варианта того, каким образом P. gingivalis вызывает деменцию после проникновения. Во-первых, она способна запустить процесс образования амилоида — таким способом мозг пытается бороться с инфекцией — в результате чего начинают гибнуть нейроны. Во-вторых, непосредственно вредить этому органу.

Уже известно, что при болезни Альцгеймера происходит воспаление, то есть чрезмерная реакция иммунной системы, которая заканчивается уничтожением нейронов вместо их защиты. Точно так же, как P. gingivalis вызывает воспаление в тканях десен, она может вызвать именно такое воспаление и в головном мозге.

Скорость повреждений

У новой гипотезы уже есть свои противники. В ответ на новые данные Дэвид Рейнольдс из британской благотворительной организации Alzheimer’s UK, например, выражает свое сомнение в том, что причиной болезни Альцгеймера является P. gingivalis, ведь важную роль в развитии болезни, как известно, играет генетическая наследственность человека.

«Есть убедительные доказательства того, что кроме бактериальных инфекций на развитие болезни Альцгеймера большое влияние оказывают генетические факторы, поэтому все новые данные необходимо рассматривать в контексте уже существующих исследований», — убежден ученый.

Впрочем, бактериальная гипотеза возникновения болезни Альцгеймера не противоречит данным генетики. Склонность человеческого организма к воспалениям бывает разной в зависимости от генетических вариаций, которые оказывают влияние на иммунную систему. Именно от этого может зависеть, насколько сильно P. gingivalis способна навредить поражаемому им органу.

Самым большим генетическим фактором риска болезни Альцгеймера является наличие у человека определенной мутации гена, содержащего иммунный белок AпoE (аполипопротеин Е).

В прошлом году группа ученых из Швеции обнаружила, что гингипаины, выделяемые бактерией P. gingivalis, разбивают белок AпoE на частицы, расщепляя его на месте определенной аминокислоты внутри белка. Эти частицы, в свою очередь, могут повреждать нервы.

Изоформа AпoE4, о которой идет речь, содержит большее количество этой аминокислоты, и, возможно, люди с этой изоформой более подвержены развитию у них болезни Альцгеймера, потому что вредоносные уровни частиц AпoE образуются в их мозге быстрее, чем в мозге других людей.

Скорость, с которой накапливается повреждение, является ключевым фактором течения болезни.

Несмотря на то, что P. gingivalis присутствует в полости рта многих людей, только некоторые из них заболевают Альцгеймером. Поскольку до того, как у них проявятся первые симптомы, может пройти не один десяток лет, а сама болезнь может просто не успеть захватить весь мозг пациента до его смерти от другой причины.

«Болезнь Альцгеймера поражает тех людей, у которых гингипаины и повреждения мозга накапливаются достаточно быстро для того, чтобы симптомы болезни проявились в течение жизни», — говорит Линч. Она утверждает, что их открытие — это «универсальная гипотеза патогенеза», полностью объясняющая причины болезни Альцгеймера.

Брайс Виссел из Технологического университета Сиднея (Австралия), слова которого мы уже цитировали выше, напоминает, что болезнь Альцгеймера — это сложное заболевание: «Вряд ли у нее всего лишь одна причина. А стало быть, мы должны быть внимательны». «И тем не менее новые данные очень впечатляют», — соглашается он.

«Болезнь Альцгеймера встречается у людей пожилого возраста настолько часто, что вполне может быть результатом и какого-то врожденного свойства мозга, и инфекции», — считает этот ученый.

Надежда на излечение

Главное: если новая гипотеза подтвердится, возможно, в обозримом будущем будут найдены эффективные лекарства от болезни.

И хотя существует множество способов самостоятельно снизить риск заболевания болезнями десен, ученые из Cortexyme надеются создать средство, способное остановить или вызвать обратное развитие болезни Альцгеймера, на основе разработанных ими молекул, блокирующих выработку гингипаинов.

В ходе исследований уже было обнаружено, что, если давать эти препараты мышам, зараженным P. gingivalis, у них снижается риск распространения инфекций мозга, останавливается выработка амилоида, снижается уровень воспаления в мозге и даже восстанавливаются поврежденные нейроны.

«Благодаря этому у нас появилась надежда, что болезнь Альцгеймера когда-нибудь можно будет вылечить или предотвратить», — говорит Синграо.

Как сообщали в прошлом году Cortexyme, лучшие из их блокаторов гингипаинов уже успешно прошли первоначальные испытания на безопасность на людях и доказали свою способность достигать головного мозга. Причем состояние тех участников эксперимента, у которых была болезнь Альцгеймера, после их приема улучшилось. Но это лишь первые шаги. Теперь компания собирается запустить более масштабное исследование, необходимое для того, чтобы подтвердить ее предварительные выводы.

Кроме того, Cortexyme планирует приступить к испытаниям препарата непосредственно против болезней десен. А их коллеги из Мельбурна в поисках средства борьбы с этими заболеваниями уже разработали вакцину от P. gingivalis, испытание которой началось в 2018 году.

Такая вакцина сама по себе принесла бы большую пользу, но если она еще и поможет победить болезнь Альцгеймера, это будет иметь колоссальные последствия.

«Это исследование имеет огромную важность», — говорит Джордж Перри из Техасского университета в Сан-Антонио (США). «Предположение, что одной из причин болезни Альцгеймера могут быть патогены, совпадает с моими нынешними предположениями, что амилоид и тау-белок являются критической реакцией мозга на повреждение, а не его инициаторами», — подчеркивает ученый.

Вредоносные бактерии и другие микробы

Возможно, вас удивит предположение, что болезнь Альцгеймера вызывает бактерия, обитающая в ротовой полости. Однако уже не первый раз в истории медицины неожиданно выясняется, что та или иная болезнь имеет инфекционное происхождение.

Легендарный случай — желудочная язва, которую когда-то считали результатом стресса или повышенной кислотности и лечили понижающими кислотность препаратами. Пока австралийский доктор Барри Маршалне не обнаружил, что во всем виновата бактерия Helicobacter pylori (хелиобактер пилори), и это открытие принесло ему Нобелевскую премию.

Предполагают, что стрептококки, вызывающие тонзиллиты и острые фарингиты, провоцируют обсессивно-компульсивное расстройство у детей. Атака иммунной системы против бактерий дает перекрестную реакцию с определенными белками человека и вызывает аутоиммунную атаку организма на собственные ткани мозга.

Причем подозрение вызывают не только бактерии. Есть свидетельства того, что причиной некоторых случаев ожирения является вирус. А в одном исследовании выяснилось, что люди, имеющие антитела к одноклеточному мозговому паразиту, Toxoplasma gondii (токсоплазма гондии), который разносится через кошачьи фекалии, более склонны к развитию шизофрении. Некоторые ученые предполагают, что до трети случаев заболевания, вероятно, вызваны инфекцией в сочетании с T. gondii.

Впрочем, не все предположения оправдываются. 20 лет назад научный мир охватило волнение, когда в бляшках кровеносных сосудов, вызывающих болезни сердца, была обнаружена бактерия-возбудитель инфекционных воспалений легких. Однако лечение людей антибиотиками с целью уничтожения этой бактерии так и не помогло уменьшить число сердечных приступов.

Подписывайтесь на канал  СПИД.ЦЕНТРа  в Яндекс.Дзене
Google Chrome Firefox Opera