Зидовудин животворящий. Краткая история лечения ВИЧ — от смертельной эпидемии до исцеления

Как считается в наши дни, вспышка вируса иммунодефицита человека, приведшая к мировой эпидемии (то есть та исходная точка, от которой принято отсчитывать начало пандемии), имела место в Киншасе, ныне столице Демократической Республики Конго, а тогда — столице соответствующей бельгийской колонии. К началу 60-х годов инфекция распространилась практически по всей территории африканских стран южнее Сахары. Она воспользовалась построенными европейцами железными дорогами и транспортной сетью, связавшей основные населенные пункты с самыми отдаленными регионами континента.

К этому времени большинство государств «черной Африки» обретают независимость. Квалифицированный персонал бывших рабовладельческих колоний Нового Света, в том числе и Гаити, чье население и теперь состоит более чем на 90 % из потомков невольников, вывезенных европейцами на этот карибский остров с запада африканского континента, устремляется в молодые республики в качестве временной рабочей силы и к середине 60-х годов привозит вирус к берегам Соединенных Штатов.

Вместе с мигрантами и туристами вирус иммунодефицита попадает в Америку, где до конца 70-х, невидимый ни врачам, ни эпидемиологам, скрыто и бесконтрольно распространяется как среди гетеросексуального, так и среди гомосексуального населения. Но за счет особенностей его передачи к исходу десятилетия он поражает значительную часть именно гомосексуалов, и в начале 80-х оборачивается волной смертей его носителей. Организмы пациентов к этому моменту оказываются уже настолько поражены, что врачам приходится диагностировать у них состояние, в скором времени получившее название синдром приобретенного иммунодефицита — СПИД. А ученым — предпринимать немалые усилия, чтобы установить причину загадочной болезни, охватившей американских гомосексуалов.

К середине 1980-х исследователям удается обнаружить загадочного убийцу — это ВИЧ. Тогда же медики приступают к поискам лекарства от нового вируса. Как и в случае с пандемией нового коронавируса, чтобы сэкономить время и силы, а инфекция к тому моменту охватила уже все развитые страны, они пытаются в первую очередь приспособить для терапии уже существующие препараты. И первым из них оказывается Зидовудин, он же 3-азидо-3-дезокситимидин (азидотимидин, или сокращенно AZT).

Вместо рака

Само лекарство впервые синтезировал еще в 1964 году американский ученый Джером Хорвиц (Jerome Phillip Horwitz), изначально он предполагал использовать его в рамках химиотерапии для лечения опухолей (рака и саркомы). По идее создателей, AZT должен был работать как антиметаболит, нарушающий процесс биосинтеза ДНК раковых клеток. Как и другие антиметаболиты, в клетке азидотимидин должен был конкурировать с нормальными нуклеотидами, из которых обычно строятся нуклеиновые кислоты.

Каков тут принцип? Чтобы понять, придется немного поднапрячься: если вы вспомните, как обычно изображаются в школьных учебниках спирали нуклеиновых кислот, то заметите, что по плоскости спирали художники-иллюстраторы, как правило, изображают прямоугольные частицы четырех чередующихся между собой цветов. Это и есть те самые нуклеотиды — «кирпичики», из которых состоят ДНК и РНК. РНК состоит из сахара рибозы и азотистых оснований: гуанина, аденина, урацила и цитозина. ДНК — из другого моносахарида (дезоксирибозы) и азотистых оснований: гуанина, аденина, цитозина и тимина.

Тимидин — это нуклеозид, состоящий из сахара дезоксирибозы и азотистого основания тимина. Азидотимидин — его аналог, который при делении клетки может замещать правильный «кирпичик» в ДНК, делая клетку нежизнеспособной. Препараты такого типа удачно использовались в химиотерапии рака, поскольку включение антиметаболитов в нуклеиновые кислоты в клетках опухоли происходит интенсивнее, чем в нормальных клетках. Расчет врачей был на то, что, лишь слегка задевая здоровые клетки организма, лекарство, попав в него, будет мешать делиться именно раковым. Но с AZT такого не произошло.

Битые «кирпичики»

Препарат оказался слишком токсичным и недостаточно эффективным, так что его надолго отложили на полку за ненадобностью. Вирусы в процессе своего размножения, так же как и сами клетки, попав внутрь клеток, вынуждены копировать свою РНК. Они собирают ее из тех же «кирпичиков», что и клетка. Именно поэтому, чтобы помешать им размножаться в организме, можно использовать так называемые нуклеотидные и нуклеозидные аналоги («сломанные», «ложные», но очень похожие на правильные «кирпичики»). По тому же принципу, как абзацем выше мы описали борьбу с делением опухоли.

Поскольку тимидин входит в состав только ДНК, а ВИЧ, в отличие от многих вирусов, использует именно ДНК, а не РНК, чтобы копировать свои белки, было логично обратиться к испытанию именно его аналогов. Единственным из испытанных тогда учеными аналогов эффективным оказался именно AZT, так что в 1987 году именно Зидовудин стал первым антиретровирусным препаратом, допущенным к применению против ВИЧ-инфекции.

Какое-то время после этого казалось, что открытие медиков навсегда позволит избавиться от страшной болезни, унесшей к тому моменту уже десятки тысяч жизней. Американские геи, пережившие страшную волну смертей, обрушившихся на страну во второй половине 80-х, и сейчас с ужасом вспоминают, как многим из них почти каждую неделю приходилось ходить на похороны близких друзей и знакомых. Но не тут-то было. Оказалось, что вирус мутирует, легко приспосабливается к лечению, а его фермент, ответственный за копирование ДНК (он называется обратной транскриптазой), научается игнорировать неправильные «кирпичики» и через пару месяцев перестает включать их в ДНК.

По факту лекарство, хоть и стало мировой сенсацией, смогло лишь частично отсрочить для своих пациентов ужасный конец, а не вылечить их от заболевания или хотя бы парализовать вред, наносимый вирусом организму.

К 1988 году СПИД, то есть последняя, смертельная стадия ВИЧ-инфекции, в США поставили 80 000 жителей страны, более 45 000 из них умерли. Феномен, позволяющий вирусу достаточно быстро приспособиться к препарату за счет считанных мутаций, называется резистентностью. Уже в 1989 году ученые впервые описывают, как ВИЧ вырабатывает резистентность к AZT, и продолжают поиски эффективной терапии. Очень скоро к ним приходит мысль отказаться от монотерапии ВИЧ, то есть лечения инфекции одним препаратом, и перейти к их сочетанию. Благо, к началу 90-х помимо Зидовудина появляются и другие нуклеотидные и нуклеозидные аналоги.

Так, в 1988 году в университете Макгилла в США был синтезирован Ламивудин, аналог цитидина. В 1991 году начинается применение Диданозина, аналога аденозина, а в 1992 году — еще до его официального одобрения правительством — Ставудина. К этому моменту диагноз СПИД в США поставлен 200 000 человек, а число погибших превышает 130 000.

Путь к успеху

ВИЧ становится первой причиной смертности среди мужчин в возрасте 25—44 лет в Штатах. В 1993 году на международной конференции по СПИДу в Берлине представляют исследование, которое доказывает, что терапия только препаратами описанного выше класса (их называют нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) — по имени того фермента, которому они мешают работать) не имеет долгосрочных эффектов. 

В то же время ученые приступают к последним стадиям испытания нового типа препаратов от ВИЧ — ингибиторов протеазы. Они действуют уже на другой фермент вируса. Дело в том, что белки ВИЧ в клетке синтезируются в виде длинных цепочек белков-предшественников. Эти цепочки похожи на одну большую ленту, в которую вклеены все будущие части вируса. Они неактивны. Фермент протеаза разрезает эти цепочки на более короткие фрагменты, которые становятся, сразу после того как оказались разделены, активными и тут же формируются в готовую вирусную частицу.

Как оказалось, если прибавить препарат из этого класса к двум уже существующим лекарствам, работающим по принципу нуклеозидного аналога, вирус ВИЧ становится неспособен адаптироваться к такой терапии и прекращает размножаться в организме.

Таким образом, к 1996 году у ученых формируется представление о трехсоставной терапии ВИЧ-инфекции. До сих пор именно она остается основой большинства известных нам схем АРВТ: в них входят два препарата НИОТ и третье звено, отличное по своему действию от предыдущих. Так для антиретровирусной терапии начинается новая эра. Именно тогда, с 1997 года, ВИЧ становится контролируемой хронической инфекцией, а люди, должным образом получающие лечение, перестают умирать от СПИДа.

ВИЧ-инфекция впервые перестает быть главной причиной смертности людей в возрасте от 25 до 44 лет (уже к 1997 году количество смертей от СПИДа в США снизилось на 47 %). А целью врачей становится не просто продление жизни больного, а снижение до неопределяемого уровня его вирусной нагрузки и повышение качества жизни за счет применения все менее токсичных препаратов с незначительными побочными эффектами.

В это время появляются: первый тест на вирусную нагрузку у пациента (в наши дни его можно сделать в любом центре СПИД), препараты Вирамун (невирапин, первый ингибитор обратной транскриптазы, работающий не по принципу аналогов, подсовывая вирусу неправильные элементы для ДНК, а непосредственно воздействующий на фермент, парализуя его работу, впоследствии эти препараты получили название ННИОТ — ненуклеозидные ингибиторы), Криксиван (Индинавир), ингибитор протеазы Норвир (Ритонавир), Комбивир (зидовудин + ламивудин в одной таблетке) и Делавирдин (еще один ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ).

С развитием резистентности ВИЧ к ингибиторам протеазы старшего поколения в 1998 году медицинские власти одобряют Эфавиренз — препарат, ввиду своей эффективности в качестве третьего звена применяемый в России до сих пор.

Один шаг до исцеления

Если раньше начало терапии врачи старались отложить на как можно более поздний срок, то теперь, когда препараты становятся менее токсичными, медики смягчают условия для ее старта. Так, протоколы по лечению ВИЧ уже на заре 2000-х рекомендуют начинать лечение при количестве клеток CD4 менее 500 на микролитр.

Тогда же появляется первый комбинированный бустированный ингибитор протеазы в одной таблетке — Калетра (лопинавир + ритонавир) — и тенофовир, а вернее тенофовира дизопроксил фумарат (TDF) — пролекарство, которое в организме действует иначе, чем его предшественники. Только после того как он достигает цели, TDF распадается до активного метаболита — тенофовира дифосфата, он уже и является аналогом естественного нуклеозида — аденозина, который фермент обратная транскриптаза будет «ошибочно» встраивать в цепочку нуклеиновых кислот.

Также к 2002—2003 годам проходят одобрение эмтрицитабин, фосампренавир, атазанавир, фузеон — первый ингибитор входа, а к 2004 году — комбинированный препарат тенофовир + эмтрицитабин (Трувада), которому суждено на долгие годы стать главным средством доконтактной профилактики передачи ВИЧ во всем мире. В 2006 году американские надзорные ведомства одобряют первый комбинированный препарат, содержащий всю трехчастную схему в одной таблетке, — Атриплу (эфавиренз + тенофовир + эмтрицитабин).

С тех пор появились новые классы препаратов от ВИЧ, такие как ингибиторы интегразы (они парализуют деятельность фермента, который встраивает вирусную ДНК в человеческую), первым из них стал Исентресс (ралтегравир), ингибиторы проникновения вируса в клетку (Марвирок) и другие.

Уже в начале 2010-х на рынке оказываются такие эффективные и безопасные лекарства, как Тивикай (долутегравир), ученые приступают к разработке инъекционной терапии пролонгированного действия (ежедневный прием таблеток они должны заменить инъекционным введением лекарства раз в два месяца). Как разобраться во всех этих наименованиях? В ближайшие дни на нашем сайте появится новый раздел — энциклопедия АРВ-препаратов, лекарств, которыми лечится ВИЧ-инфекция. Там можно будет найти исчерпывающую информацию по каждому из них (раздел будет постоянно пополняться).

А пока можно подвести некоторые итоги. Почти тридцатилетнее развитие медицины привело к тому, что к 2014 году в мировом масштабе широкое применение АРВТ предотвратило порядка 7,8 миллиона смертей. К 2015 году терапию удалось предоставить 15 миллионам человек по всему миру и значительно снизить число новых инфицирований — за счет того, что по достижении неопределяемой вирусной нагрузки вирус иммунодефицита не передается половым путем партнеру даже в случае незащищенного секса. Иногда достичь неопределяемой нагрузки можно буквально за несколько недель. Но непередающим человек становится только через 6 месяцев после первого анализа с неопределяемой нагрузкой.

Сейчас главной задачей медицины является уже не контроль над ВИЧ, а полная элиминация вируса в организме человека. Ранее «СПИД.ЦЕНТР» уже писал о нескольких случаях излечения от ВИЧ: двух берлинских пациентах, дюссельдорфском и лондонском. Случаи двоих последних были обнародованы всего год назад в Сиэтле на Конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI 2019). Они подверглись весьма небезопасной и сложной процедуре по пересадке стволовых клеток костного мозга, обычно назначаемой онкологическим больным.

В этом году на 23-й Международной конференции AIDS 2020 ученые рассказали о бразильском пациенте — впервые врачам не пришлось прибегать к опасной и неоднозначной процедуре, а результатов удалось достигнуть медикаментозно. Отчет об этой конференции можно прочитать по этой ссылке.